全面剖析基石藥業(yè)研發(fā)管線布局 研發(fā)管線2.0加持走向新征程

　　2021年3月26日/醫(yī)麥客新聞 eMedClub News/--昨日晚間,基石藥業(yè)公布了其2020年公司財(cái)務(wù)業(yè)績(jī)及業(yè)務(wù)亮點(diǎn),截至2020年12月31日止年度,公司收入達(dá)到人民幣10.388億元。研發(fā)開支增至14.05億元,收入由0增至10.388億元,虧損約12.21億元,同比減少約47.11%,現(xiàn)金儲(chǔ)備寬裕,定期存款以及現(xiàn)金及現(xiàn)金等價(jià)物為33.834億元。

　　基石藥業(yè)董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官江寧軍博士表示:“回顧2020年,我們實(shí)現(xiàn)了重大業(yè)務(wù)進(jìn)展,助力我們成為一家全方位的生物制藥公司。根據(jù)公司既定發(fā)展戰(zhàn)略,我們超額完成了所有業(yè)務(wù)領(lǐng)域的發(fā)展目標(biāo),進(jìn)一步加強(qiáng)了公司的財(cái)務(wù)優(yōu)勢(shì),創(chuàng)造了后期產(chǎn)品管線的價(jià)值與長(zhǎng)期潛力。我們也豐富了早期產(chǎn)品管線,并極大地提升了公司研發(fā)能力。近日,公司迎來了首款精準(zhǔn)治療藥物的上市獲批,另一款產(chǎn)品也即將獲批,這充分體現(xiàn)了我們將創(chuàng)新型藥物迅速推向市場(chǎng)的能力。

　　事實(shí)上,在昨晚公布的業(yè)績(jī)財(cái)報(bào)中顯示,成立不到六年的基石藥業(yè)如今已經(jīng)手握一條專注于腫瘤免疫和精準(zhǔn)治療的產(chǎn)品管線,是國內(nèi)生物醫(yī)藥研發(fā)的第一梯隊(duì)。公司多款同類首創(chuàng)或同類最優(yōu)的產(chǎn)品即將在2021年獲批上市,潛在適應(yīng)癥涵蓋肺癌、胃癌和食管癌等多個(gè)中國高發(fā)癌癥類型,在藥物研發(fā)推進(jìn)方面取得了令人矚目的成果。

　　聚焦中國高發(fā)癌種

　　精準(zhǔn)+免疫策略筑起抗癌城墻

　　癌癥市場(chǎng)廣闊,已經(jīng)成為我國第一大惡性疾病。中國與美國是世界上癌癥患者最多的國家。從每年新增腫瘤疾病發(fā)病率來看,美國大概每年200萬人,而中國約400萬人,且5年生存率遠(yuǎn)低于美國。另外2012年到2016年間,美國腫瘤的死亡率整體呈下降趨勢(shì),約下降14%,而中國相反,以7%的速率增長(zhǎng)。其中一個(gè)重要原因是中國患者缺乏使用有效、安全的創(chuàng)新療法。在中國,肺癌是發(fā)病率排名第一的惡性腫瘤,其他高發(fā)的惡性腫瘤包括肝癌、上消化系統(tǒng)腫瘤及結(jié)直腸癌、乳腺癌等。巨大未滿足的治療需求正在驅(qū)動(dòng)越來越多中國生物科技公司的發(fā)展。

　　腫瘤極高的復(fù)雜性使其成為人類難以攻克的難題之一。雖然如今癌癥的治療手段越來越多,部分瘤種的患者已經(jīng)可以實(shí)現(xiàn)帶瘤生存甚至治愈,但是現(xiàn)有的腫瘤治療方案難以滿足越來越多患者對(duì)延長(zhǎng)生存期和改善生活質(zhì)量的迫切需求。靶向治療和免疫治療的出現(xiàn),改變了部分癌癥治療的面貌,帶來生存獲益和更高的安全性。

　　基石藥業(yè)自成立以來,便致力于針對(duì)當(dāng)前中國高發(fā)且存在巨大未滿足需求的癌種進(jìn)行藥物開發(fā),不斷整合全球最優(yōu)資源,深耕腫瘤免疫和精準(zhǔn)治療領(lǐng)域,為患者帶來變革性療法。公司正在進(jìn)行和計(jì)劃開展集中于這些癌種的臨床試驗(yàn),范圍覆蓋超過55%的癌癥新增病例,包括肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌和食管癌,以及中國特色的結(jié)外自然殺傷細(xì)胞/T細(xì)胞淋巴瘤(ENKTL)。

　　圍繞“自主研發(fā)+引進(jìn)”策略,基石藥業(yè)共有14種專注于腫瘤的候選藥物,分別處于臨床前至臨床后期的不同階段。值得一提的是,日前普拉替尼已經(jīng)獲批上市,此外還有3款產(chǎn)品阿伐替尼、艾伏尼布和舒格利單抗有望在今年獲批。

　　基石藥業(yè)管線1.0根據(jù)公司最初的聯(lián)合療法策略打造,是一條經(jīng)過概念/風(fēng)險(xiǎn)驗(yàn)證的創(chuàng)新管線,針對(duì)中國的高發(fā)癌癥進(jìn)行臨床開發(fā),臨床階段候選產(chǎn)品包括PD-1、PD-L1和CTLA-4抗體,以及從合作伙伴獲得的阿伐替尼(KIT&PDGFRA抑制劑)、普拉替尼(RET抑制劑)、艾伏尼布(IDH1抑制劑)、CS3008/Fisogatinib(FGFR4抑制劑)四款(潛在)全球同類首創(chuàng)精準(zhǔn)治療藥物。舒格利單抗:同類最優(yōu)基石藥業(yè)自主研發(fā)的產(chǎn)品中,舒格利單抗是進(jìn)度最快的一款,這是國內(nèi)首個(gè)自主研發(fā)的自然全長(zhǎng)、全人源抗PD-L1單克隆抗體。目前國內(nèi)已有8款PD-1/PD-L1單抗上市,包括4款國產(chǎn)PD-1、2款進(jìn)口PD-1和2款進(jìn)口的PD-L1,尚未有國產(chǎn)PD-L1抗體上市。舒格利單抗有可能成為國內(nèi)下一款獲批上市的PD-L1抗體,針對(duì)中國肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌和食管癌等高發(fā)癌種的多項(xiàng)大適應(yīng)癥,全面進(jìn)行了單藥和聯(lián)合療法布局,且多個(gè)隊(duì)列都顯示療效確切,安全性良好,擁有美國FDA孤兒藥認(rèn)定以及突破性療法認(rèn)定以及被中國NMPA納入突破性治療品種,潛力十分巨大。就舒格利單抗的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益,基石藥業(yè)已先后達(dá)成兩項(xiàng)合作,分別是與國際醫(yī)藥巨頭輝瑞(中國大陸地區(qū))和美國EQRx公司(大中華區(qū)以外地區(qū))。2020年11月初,國家藥監(jiān)局受理了基石藥業(yè)舒格利單抗聯(lián)合化療一線治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的新藥上市申請(qǐng),有望摘下首款國產(chǎn)PD-L1單抗藥物桂冠。根據(jù)ESMO ASIA 2020上公布的最新數(shù)據(jù),舒格利單抗聯(lián)合化療治療IV期NSCLC顯著延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存期(PFS),降低患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR)50%。舒格利單抗聯(lián)合化療對(duì)鱗癌和非鱗癌患者都有效,并且在PD-L1表達(dá)≥1%和PD-L1表達(dá)<1%的患者中均有獲益。對(duì)比幾款PD-1/PD-L1單抗在近期大型學(xué)術(shù)會(huì)議上公布的數(shù)據(jù),這款PD-L1抗體同樣值得期待。尤其是在鱗癌患者中,這款降低患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.33)67%,與對(duì)照組化療相比療效顯著,并且在國產(chǎn)PD-1/PD-L1單抗中表現(xiàn)出色。POC數(shù)據(jù)證實(shí)舒格利單抗有潛力成為同類最優(yōu)PD-L1抗體。從藥物結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制上,舒格利單抗是全人源、全長(zhǎng)的IgG4單克隆抗體,可以最大程度減少抗藥物抗體;唯一天然缺失ADCC/CDC活性的PD-L1抗體,擁有更好的安全性;并且在特定腫瘤中尤為有效:保留ADCP活性,可引起巨噬細(xì)胞直接吞滅腫瘤細(xì)胞,同時(shí)加強(qiáng)腫瘤細(xì)胞抗原表達(dá),帶來長(zhǎng)期抗腫瘤免疫。

　　CS1003(PD-1)和CS1002(CTLA-4)

　　在腫瘤免疫治療領(lǐng)域,CTLA-4和PD-1是最初得到證實(shí)的靶點(diǎn),已上市的產(chǎn)品銷售數(shù)據(jù)吸引了眾多企業(yè)的開發(fā)。PD-1單抗K藥已經(jīng)成為默沙東最為重磅的一個(gè)產(chǎn)品,根據(jù)財(cái)報(bào),K藥2020年銷售額144億美元,同比+30%,貢獻(xiàn)制藥業(yè)務(wù)33%業(yè)績(jī)。2020年,4大國產(chǎn)PD-1抗體的銷售額合計(jì)已超90億元,離百億元銷售大關(guān)僅一步之遙。

　　除了舒格利單抗,基石藥業(yè)自主研發(fā)另外兩款免疫腫瘤骨架產(chǎn)品,分別是CS1003(PD-1)和CS1002(CTLA-4)。

　　其中,CS1003是一款人源化的IgG4亞型的抗PD-1單克隆抗體,不僅能夠結(jié)合人源及鼠源PD-1,而且在同源小鼠腫瘤模型的藥效測(cè)試中,CS1003表現(xiàn)出獨(dú)特的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。此前已獲得美國FDA授予的孤兒藥資格認(rèn)定,用于治療肝細(xì)胞癌。肝細(xì)胞癌是一種侵襲性極強(qiáng)的疾病,中國又是肝癌大國,加上缺乏有效治療藥物,導(dǎo)致患者整體預(yù)后較差。CS1003的1期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢诎闹?、新西蘭和中國同步進(jìn)行。同時(shí),CS1003聯(lián)合樂伐替尼一線治療晚期肝癌患者的全球多中心3期注冊(cè)臨床研究。

　　目前,全球僅有一款CTLA-4抑制劑ipilimumab(Yervoy)獲批,且尚未在國內(nèi)上市。CS1002是一款全長(zhǎng)全人源IgG1亞型的抗CTLA-4單克隆抗體,氨基酸序列與ipilimumab相同。目前CS1002的安全性、初步有效性、藥代動(dòng)力學(xué)及藥效動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)結(jié)果都與ipilimumab相當(dāng)。從作用機(jī)制上來說,抗CTLA-4單抗是通過阻斷CTLA-4的免疫效應(yīng)刺激免疫細(xì)胞大量增殖,從而誘導(dǎo)或增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng),這意味著這類藥物在腫瘤治療方面有著廣泛的應(yīng)用前景。

　　艾伏尼布:全球首款I(lǐng)DH1抑制劑、被納入臨床急需名單

　　艾伏尼布是全球同類首創(chuàng)IDH1抑制劑,目前唯一一款獲得美國FDA批準(zhǔn)上市的針對(duì)IDH1突變的AML靶向藥物,正在中國進(jìn)行2項(xiàng)注冊(cè)性試驗(yàn),針對(duì)IDH1突變的復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病和一線IDH1突變急性髓系白血病。由于具備用于難治復(fù)發(fā)人群的臨床優(yōu)勢(shì),此前已被CDE納入《臨床急需境外新藥名單(第三批)》。此外,艾伏尼布還在臨床試驗(yàn)中用于IDH1突變型膽管癌二線治療并被納入NCCN指南,相關(guān)數(shù)據(jù)顯示可顯著改善既往接受過治療的IDH1突變型膽管癌患者的無進(jìn)展生存期。

　　阿伐替尼:中國首個(gè)PDGFRA外顯子18突變的胃腸道間質(zhì)瘤治療藥物

　　阿伐替尼是全球首款針對(duì)PDGFRA外顯子18突變晚期胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)的精準(zhǔn)靶向新藥,已先后獲得美國、歐盟和中國的上市批準(zhǔn)。2020年9月,創(chuàng)新靶向藥物阿伐替尼率先落地海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū),使得中國患者盡早使用全球同類首創(chuàng)的GIST精準(zhǔn)靶向創(chuàng)新藥物。

　　中國每年約有1-1.5/10萬(1.4萬-2.1萬)新診斷GIST患者。大概90% GIST患者的致病因素與KIT或PDGFRA基因突變有關(guān)。其中,PDGFRA突變主要為外顯子18突變。據(jù)統(tǒng)計(jì),原發(fā)GIST中,約有5%至6%的病例由PDGFRA D842V突變導(dǎo)致,這種突變是最常見的PDGFRA外顯子18突變。目前,靶向治療是不可切除或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST的主要治療手段,盡管前期的靶向藥物伊馬替尼(酪氨酸激酶抑制劑)在治療上取得了巨大的成功,但隨著治療時(shí)間延長(zhǎng),患者會(huì)逐漸出現(xiàn)腫瘤耐藥情況,從而使不少患者面臨無藥可醫(yī)的困境。特別是針對(duì)攜帶PDGFRA外顯子18 D842V突變的患者,這類患者以前的治療選擇非常有限,伊馬替尼對(duì)這部分人群是無效的。因此,一直以來,攜帶PDGFRA D842V突變的GIST患者具有高度未滿足的治療需求。

　　阿伐替尼的問世開啟了GIST的精準(zhǔn)治療時(shí)代,對(duì)攜帶PDGFRA外顯子18特別是D842V突變的GIST患者定義了一個(gè)新的治療標(biāo)準(zhǔn),改變了部分患者無藥可治的歷史。目前,阿伐替尼被首版《CSCO胃腸間質(zhì)瘤診療指南》推薦用于攜帶PDGFRA D842V突變患者的一線治療以及三線治療失敗后的患者(均為2A類證據(jù),II類推薦);被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)臨床腫瘤實(shí)踐指南最新版作為2A類推薦用藥,是NCCN指南唯一推薦。

　　全球范圍內(nèi),阿伐替尼針對(duì)晚期和惰性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥(SM)患者的臨床開發(fā)正在進(jìn)行。美國FDA已授予阿伐替尼突破性療法認(rèn)定,用于治療晚期SM,包括侵襲性SM的亞型,伴有相關(guān)血液腫瘤和肥大細(xì)胞白血病的SM,以及中度至重度惰性SM。

　　普拉替尼(RET抑制劑):中國首款RET抑制劑

　　普拉替尼是一種口服、每日一次、強(qiáng)效高選擇性RET抑制劑,目前已獲中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn),用于既往接受過含鉑化療的轉(zhuǎn)染重排(RET)基因融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)成人患者的治療,系中國首個(gè)獲批的選擇性RET抑制劑,該藥物也是首個(gè)使用樂城真實(shí)世界數(shù)據(jù)輔助臨床評(píng)價(jià)獲批的藥品。

　　肺癌是2020年中國癌癥新發(fā)病例數(shù)前十的癌癥之首,為81.5563萬例。RET激活型融合和突變是許多癌癥類型的關(guān)鍵疾病驅(qū)動(dòng)因素,RET融合在NSCLC患者中的發(fā)生率約占1-2%。RET融合的NSCLC患者腫瘤多呈低分化,確診時(shí)絕大多數(shù)處于晚期,容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移,預(yù)后差,傳統(tǒng)治療方法療效不佳。以往針對(duì)這一群體的治療方案主要是使用多激酶抑制劑類藥物,由于這些藥物靶向多個(gè)靶點(diǎn),并不局限于RET基因改變的患者,導(dǎo)致對(duì)于RET基因融合突變的靶向選擇性不高、療效欠佳。因此,攜帶RET融合突變的癌癥患者亟待精準(zhǔn)靶向藥物的治療選擇。

　　目前,普拉替尼在市場(chǎng)上的唯一的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手就是全球首款治療RET基因變異的靶向藥Retevmo(selpercatinib, LOXO-292),其他RET抑制劑尚處于臨床早期開發(fā)階段。

　　據(jù)悉,普拉替尼針對(duì)“RET突變陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌(MTC)患者的系統(tǒng)性治療”的適應(yīng)癥于2020年12月被中國國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心(CDE)授予突破性療法認(rèn)定,其中針對(duì)MTC/TC領(lǐng)域的新藥上市申請(qǐng)近期會(huì)遞交。

　　相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析顯示,在中國每年有新發(fā)近8萬RET基因突變的癌癥患者,除了NSCLC/MTC/TC適應(yīng)癥之外,基石藥業(yè)還計(jì)劃持續(xù)開發(fā)普拉替尼用于更廣泛適應(yīng)癥。針對(duì)RET變異的治療有望成為一種不限癌種的治療方式,作為國內(nèi)截止目前唯一獲批的靶向RET的精準(zhǔn)藥物,普拉替尼潛在治療市場(chǎng)廣闊。

　　CS3008/Fisogatinib:有望成為首個(gè)分子水平生物標(biāo)記物驅(qū)動(dòng)的HCC靶向藥物

　　Fisogatinib是由Blueprint Medicines開發(fā)的一款在研的強(qiáng)效、高選擇性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-4(FGFR4)抑制劑,用于治療FGFR4驅(qū)動(dòng)的晚期肝細(xì)胞癌(HCC)。

　　肝癌是全球第二大癌癥死因,其中HCC是其中占比最高的肝癌類型。HCC在乙型肝炎病毒流行的地區(qū)發(fā)病率最高,如東南亞和撒哈拉以南的非洲地區(qū)。在全球范圍內(nèi),將近一半的肝癌新發(fā)病例發(fā)生在中國。目前,晚期HCC患者的治療方案十分有限,獲批的治療方案腫瘤無進(jìn)展期生存期約3-7個(gè)月,患者總生存期約9-13個(gè)月。FGF19作為FGFR4的配體,可激活FGFR4,從而促進(jìn)肝細(xì)胞增殖和調(diào)節(jié)肝內(nèi)膽酸平衡。據(jù)Blueprint Medicinines估計(jì),大約30%的HCC患者存在FGF19/FGFR4信號(hào)通路的異常激活。

　　目前fisogatinib正在中國進(jìn)行I期單藥肝癌試驗(yàn)(加入全球試驗(yàn)),并已在2020 CSCO發(fā)布;中國人群初步安全性及有效性數(shù)據(jù)顯示,在FGF19+, TKI na?ve人群中,ORR=36.4%,DCR=72.7%。2019年10月1日在《Cancer Discovery》上發(fā)表的一項(xiàng)正在進(jìn)行的I期試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,fisogatinib單藥在用于具有多次治療史的晚期HCC患者中表現(xiàn)出臨床療效和良好的耐受性。這些結(jié)果證明了fisogatinib具有成為首個(gè)分子水平生物標(biāo)記物驅(qū)動(dòng)的HCC靶向藥物的潛力。

　　黃金賽道,產(chǎn)品組合潛力十足

　　腫瘤免疫和精準(zhǔn)治療是當(dāng)下癌癥治療的趨勢(shì),對(duì)致力于引領(lǐng)行業(yè)的全球制藥巨頭而言更是如此。以默沙東為例,其坐擁年銷售額超過140億美元的K藥,近年也不斷加大腫瘤管線上的投入,包括將明星產(chǎn)品PD-1單抗K藥拓展至更多的適應(yīng)癥,以及追求免疫治療和精準(zhǔn)治療的新靶點(diǎn)、新技術(shù)平臺(tái)。默沙東在腫瘤管線方面擁有多項(xiàng)早期資產(chǎn),其中免疫療法達(dá)20余項(xiàng)。K藥作為單藥或聯(lián)合給藥正在被評(píng)估用于30多種腫瘤。除K藥外,默沙東腫瘤管線中還有Vibostolimab(TIGIT單抗)、MK-4830(ILT4單抗)和MK-6482(HIF-2α抑制劑)等下一代處于早期研發(fā)階段的全新抗癌藥物。通過合作開發(fā)、交易許可和收購等方式,默沙東也獲得多款在研產(chǎn)品,比如ROR1 ADC和LIV-1 ADC等產(chǎn)品的開發(fā)權(quán)益。值得關(guān)注的一點(diǎn)是,該公司也在探索K藥聯(lián)合管線其他產(chǎn)品用于治療各種實(shí)體瘤的療效。

　　而對(duì)于成立短短幾年的基石藥業(yè)來說,免疫治療和精準(zhǔn)治療雙管齊下是公司的制勝法寶,并基于此形成了14個(gè)在研產(chǎn)品的研發(fā)管線,包括8個(gè)自主研發(fā)的低風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)合治療產(chǎn)品以及6個(gè)引進(jìn)的同類首創(chuàng)/同類最優(yōu)產(chǎn)品。與此同時(shí),基石藥業(yè)是中國為數(shù)不多的同時(shí)擁有臨床階段PD-1、PD-L1及CTLA-4免疫腫瘤骨架藥物的公司之一,這使其在聯(lián)合療法的布局上具有優(yōu)勢(shì),以圍繞3大免疫腫瘤骨架產(chǎn)品的大規(guī)模產(chǎn)品組合,引領(lǐng)差異化聯(lián)合療法策略。

　　臨床證明,多數(shù)情況下單藥已無法完全滿足腫瘤治療需求,基于現(xiàn)有PD-1/L1抗體治療方案的耐藥或復(fù)發(fā)概率高的情況,針對(duì)這種耐藥性的新型聯(lián)合方案的開發(fā)應(yīng)更多的被關(guān)注?；帢I(yè)很早就判斷聯(lián)合用藥將成為未來趨勢(shì),但不同公司間進(jìn)行聯(lián)合用藥合作,往往存在較大局限,且臨床后期試驗(yàn)也更難推進(jìn)。從這個(gè)角度看,如果一家公司能完整涵蓋絕大部分可用于聯(lián)合治療的藥物,將具有巨大優(yōu)勢(shì)。因此,基石豐富均衡的產(chǎn)品管線,在推動(dòng)創(chuàng)新聯(lián)合療法開展方面,能進(jìn)一步釋放潛力。

　　公司依托豐富的產(chǎn)品線,聯(lián)合的方式主要有三種,包括與化療以及放療聯(lián)合,與自身其他產(chǎn)品(如FGFR4抑制劑、CDK4/6抑制劑)的特殊聯(lián)合,以及與新一代免疫骨架產(chǎn)品的聯(lián)合。

　　例如,針對(duì)肺癌適應(yīng)癥,抗PD-L1單抗舒格利單抗用于聯(lián)合化療治療IV期NSCLC;針對(duì)肝癌適應(yīng)癥,基石藥業(yè)還正在開展一系列經(jīng)過獨(dú)特設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn),包括抗PD-1單抗CS1003聯(lián)合侖伐替尼用于晚期HCC,FGFR4的強(qiáng)效、高選擇性小分子抑制劑Fisogatinib用于FGF19+ HCC,PD-L1抗體聯(lián)合Fisogatinib用于FGF19+ HCC等。未來,在基石大規(guī)模及均衡的產(chǎn)品管線的保障下,還將會(huì)有更多創(chuàng)新聯(lián)合療法進(jìn)一步開展。

　　腫瘤領(lǐng)域存在巨大的未被滿足的醫(yī)療需求,得益于國家醫(yī)藥創(chuàng)新政策的推動(dòng),審評(píng)審批加速。到2018年底,我國抗癌新藥審批時(shí)間較2018年以前縮短了一半,平均為12個(gè)月,審批速度和發(fā)達(dá)國家日趨一致,一批臨床急需抗癌新藥接連上市。對(duì)于藥物臨床試驗(yàn)期間,用于防治嚴(yán)重危及生命或者嚴(yán)重影響生存質(zhì)量的疾病且尚無有效防治手段或者與現(xiàn)有治療手段相比有足夠證據(jù)表明具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的創(chuàng)新藥或者改良型新藥等,NMPA還設(shè)立了突破性治療藥物審評(píng)工作程序。

　　2020年,基石藥業(yè)PD-L1抗體舒格利單抗就被納入了突破性治療品種,針對(duì)復(fù)發(fā)難治淋巴瘤適應(yīng)癥;阿伐替尼和普拉替尼的新藥上市申請(qǐng)均被NMPA納入優(yōu)先審評(píng);艾伏尼布于10月份被列入臨床急需境外新藥名單。也是在這一年,基石藥業(yè)獲得了2項(xiàng)FDA孤兒藥資格,分別來自舒格利單抗(PD-L1)和CS1003(PD-1)。

　　研發(fā)管線2.0

　　現(xiàn)階段,有效的免疫腫瘤(I/O)組合仍然面臨一些主要的挑戰(zhàn):

　　與新型ICIs的組合還需等待臨床概念驗(yàn)證(PoC)且在熱腫瘤中僅顯示ORR稍有升高;

　　與免疫激動(dòng)劑的聯(lián)合一直受到系統(tǒng)毒性的阻礙;

　　現(xiàn)有免疫力(T細(xì)胞)的缺乏或“冷”腫瘤仍是主要障礙;

　　對(duì)抗性的腫瘤微環(huán)境(TME)是對(duì)ICIs的主要抵抗機(jī)制。

　　為了提高腫瘤的治療效率,越來越多的生物醫(yī)藥公司正在致力于開發(fā)下一代療法。基石藥業(yè)也為此富有前瞻性地打造了研發(fā)管線2.0,持續(xù)豐富產(chǎn)品管線,覆蓋更多同類最優(yōu)、全球首創(chuàng)產(chǎn)品,為患者帶來最新的療法,這彰顯了該公司布局突破性創(chuàng)新療法的決心和藍(lán)圖。

　　公司聚焦4個(gè)方向:新的癌癥生物學(xué)、癌癥疫苗、腫瘤微環(huán)境、多靶點(diǎn)抗體,并且已經(jīng)和多個(gè)合作伙伴在開發(fā)FIC/BIC的腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)劑、ADC藥物、三特異性和四特異性單克隆抗體、雙特異性和三特異性生物制劑、抗體-細(xì)胞因子融合蛋白、FIC的pan-tumor疫苗、腫瘤驅(qū)動(dòng)基因疫苗、癌癥疫苗相關(guān)(遞送)技術(shù),并且擁有更多全球權(quán)益。

　　LCB71:全球首批、為數(shù)不多的針對(duì)ROR1的ADC產(chǎn)品之一,潛在同類最佳

　　2020年,ROR1異軍突起,成為最耀眼的熱門靶點(diǎn)之一。ROR1高表達(dá)于多種血液瘤和實(shí)體瘤(如各類白血病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、肺癌及卵巢癌),具備使“冷”腫瘤變“熱”的潛力,以增強(qiáng)腫瘤免疫聯(lián)合療法的治療效果。美國血液學(xué)會(huì)(ASH)年會(huì)上,兩款ROR1靶向藥物公布了最新數(shù)據(jù),包括ROR1單抗(Cirmtuzumab)和ROR1 ADC(VLS101),均顯示兩款藥物都具有可控的安全性和積極的抗腫瘤活性。全球僅有的2款臨床階段ROR1 ADC先后被默沙東和勃林格殷格翰拿下。基石藥業(yè)更早布局,以1000萬美元的首付款拿下了可能是進(jìn)度第三的臨床前階段ROR1 ADC(LCB71, 由LegoChem Biosciences開發(fā))在韓國以外的全球地區(qū)的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化授權(quán)。

　　作為全球首批、為數(shù)不多的針對(duì)ROR1的ADC產(chǎn)品之一,LCB71采用獨(dú)特的“雙重保險(xiǎn)”設(shè)計(jì),協(xié)同解決傳統(tǒng)PBD藥物相關(guān)的毒性問題;在多種臨床前腫瘤模型顯示100%縮瘤效果,具有良好的半衰期和藥代動(dòng)力學(xué)特性;利用定點(diǎn)連接(site-specific conjugation)達(dá)到精準(zhǔn)的藥物抗體比率(DAR)控制,便于實(shí)現(xiàn)均質(zhì)生產(chǎn)及大規(guī)模生產(chǎn)。

　　NM21-1480:具備成為同類最優(yōu)的下一代PD-L1抗體的潛力

　　2019年4月,基石藥業(yè)與Numab Therapeutics AG(Numab)訂立一項(xiàng)區(qū)域性獨(dú)家授權(quán)協(xié)議,獲得在大中華區(qū)、韓國和新加坡的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化NM21-1480的權(quán)利。NM21-1480是一種針對(duì)3個(gè)靶點(diǎn)的特異性抗體片段分子,可以同時(shí)結(jié)合PD-L1與4-1BB,并且還可以結(jié)合人血清白蛋白(HSA),在分子設(shè)計(jì)和理念上與其他PD-L1/4-1BB雙抗藥物有很大不同,是一個(gè)精致的分子設(shè)計(jì),有可能因?yàn)楦鼜V的適應(yīng)癥、更大的獲益人群、更友好的服藥模式/頻率和安全性而取代目前PD-(L)1療法成為下一代同類最佳的腫瘤免疫療法。

　　4-1BB對(duì)T細(xì)胞有重要的調(diào)控功能,是對(duì)免疫系統(tǒng)有增強(qiáng)作用的“油門”靶點(diǎn),因此是腫瘤免疫治療的重要臨床靶標(biāo)。目前進(jìn)度較快的兩個(gè)4-1BB單抗分別是百時(shí)美施貴寶(BMS)的urelumab和輝瑞的utomilumab 。urelumab的I/II期臨床單藥或與O藥聯(lián)用均顯示出了令人鼓舞的療效,但同時(shí)出現(xiàn)了嚴(yán)重的肝臟毒性;utomilumab活性較弱,避免了劑量限制性毒性,但安全性提升的同時(shí)也使療效有所缺乏。NM21-1480的4-1BB抗體片段為單價(jià),僅在與腫瘤細(xì)胞表面上的PD-L1結(jié)合后才會(huì)與4-1BB的獨(dú)特抗原表位相結(jié)合,增加安全性;另一方面,選擇HSA片段而不是Fc片段,延長(zhǎng)了藥物的半衰期,使給藥更方便,消除了與FcγR結(jié)合介導(dǎo)的4-1BB激活,進(jìn)一步增加安全性。在一個(gè)分子上的聯(lián)合治療也擴(kuò)展了該藥與SoC(標(biāo)準(zhǔn)治療)和其他ICIs的組合選項(xiàng)。

　　新征程:

　　逐步走向best-in-class和first-in-class,擁有更多全球權(quán)益

　　生物制藥是“中國制造2025”的戰(zhàn)略重點(diǎn),會(huì)有更多的中國創(chuàng)新藥在全球上市。然而,真正的創(chuàng)新仍然稀缺,事實(shí)上中國目前研發(fā)的大多數(shù)藥物是已知作用機(jī)制的me too或me better品種,雖然風(fēng)險(xiǎn)低,但創(chuàng)新少,很少有能與美國等創(chuàng)新較多的西方企業(yè)并駕齊驅(qū)。

　　從研發(fā)管線1.0到2.0的轉(zhuǎn)變可以看出,基石藥業(yè)正在布局由me-too、me-better藥物轉(zhuǎn)向以best-in-class(同類最優(yōu))、first-in-class(同類首創(chuàng))藥物為主線的研發(fā)管線2.0,這將是其作為一家生物制藥公司的重要轉(zhuǎn)變。目前基石藥業(yè)研發(fā)管線2.0已經(jīng)擁有了多個(gè)具備同類首創(chuàng)/同類最佳潛力的創(chuàng)新分子的全球權(quán)利,包括兩款從外部引進(jìn)的抗體藥物:全球首批、為數(shù)不多的針對(duì)ROR1的ADC產(chǎn)品LCB71,具備成為同類最優(yōu)的潛力的三特異性抗體NM21-1480(靶向PD-L1/4-1BB/HSA),未來將造福更多患者。以多特異性抗體及抗體藥物偶聯(lián)物為起點(diǎn),基石藥業(yè)將進(jìn)一步推進(jìn)管線2.0的發(fā)展。

　　從根本上說,促進(jìn)突破性創(chuàng)新所需的要素在中國仍處于起步階段,該體系需要促進(jìn)更多的合作和風(fēng)險(xiǎn)承擔(dān)。在充分發(fā)揮內(nèi)部研發(fā)能力的同時(shí),和廣大學(xué)術(shù)界、國內(nèi)外大學(xué)和研究機(jī)構(gòu)展開深度的合作,找到最新的靶點(diǎn)或機(jī)制,在不久的將來開發(fā)出best-in-class/first-in-class的創(chuàng)新藥物。

　　基石藥業(yè)堅(jiān)持“雙源創(chuàng)新”,通過自主研發(fā)或引進(jìn),以及與合作伙伴圍繞不同階段共同開發(fā)等多種來源的創(chuàng)新,最終打造成管線2.0中的領(lǐng)先候選產(chǎn)品。這種開發(fā)模式也使得基石藥業(yè)能夠靈活的選擇廣泛的資產(chǎn),擁有“高質(zhì)量、快速臨床開發(fā)”的核心優(yōu)勢(shì)。

　　2019年10月,基石藥業(yè)與江蘇省產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究院(JITRI)簽訂協(xié)議并成立JITRI-基石藥業(yè)聯(lián)合創(chuàng)新中心,以進(jìn)一步促進(jìn)與中國及世界各地的行業(yè)合作伙伴及創(chuàng)新中心的雙向合作。聚焦免疫創(chuàng)新腫瘤治療及分子靶向藥物前沿技術(shù)研究,為企業(yè)持續(xù)提供技術(shù)支撐,接軌國際,助力國內(nèi)生物制藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

　　迎來發(fā)展大年,4款產(chǎn)品有望在今年實(shí)現(xiàn)商業(yè)化

　　有了優(yōu)秀的產(chǎn)品組合還不夠,商業(yè)化落地能力是生物創(chuàng)新藥公司贏得下半場(chǎng)的核心競(jìng)爭(zhēng)力。在經(jīng)過幾年的夯實(shí)提升后,基石藥業(yè)在2021年迎來了發(fā)展大年,4款產(chǎn)品有望在今年實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。目前1款產(chǎn)品,普拉替尼(RET抑制劑)已獲國家藥監(jiān)局批注上市,其余3款產(chǎn)品有望今年獲批,包括1款腫瘤免疫治療藥物舒格利單抗(PD-L1抗體)以及2款精準(zhǔn)治療藥物阿伐替尼(KIT/PDGFRA抑制劑)和艾伏尼布(IDH1抑制劑)。臨床推進(jìn)方面,今年可能有三款在國內(nèi)進(jìn)入臨床,包括ROR1 ADC等。

　　鑒于即將上市品種的稀缺性以及優(yōu)異的臨床表現(xiàn),公司將可能計(jì)劃就相關(guān)品種進(jìn)行醫(yī)保目錄談判,如果獲得納入,有望迎來大幅度的放量,市場(chǎng)規(guī)模擴(kuò)容將很快。另外,公司已經(jīng)組建成熟的銷售團(tuán)隊(duì),廣泛覆蓋中國醫(yī)院。在商業(yè)化生產(chǎn)能力方面,基石藥業(yè)也已經(jīng)做好準(zhǔn)備。2019年8月,基石藥業(yè)與新建元(蘇州工業(yè)園區(qū)下屬一家國有企業(yè))簽訂協(xié)議,于蘇州工業(yè)園區(qū)建造生產(chǎn)基地。生產(chǎn)基地2020年上半年動(dòng)工建設(shè),預(yù)計(jì)2021年底整體土建竣工,規(guī)劃的生物制劑工廠產(chǎn)能設(shè)計(jì):26,000L大分子生物藥和10億片小分子藥物。

　　聚焦精準(zhǔn)治療,基石藥業(yè)的兩款精準(zhǔn)治療藥物(普拉替尼和阿伐替尼)已經(jīng)在2020年啟動(dòng)海南博鰲早期準(zhǔn)入計(jì)劃精準(zhǔn)治療試點(diǎn)工作,而在輝瑞、EQRx等合作伙伴的支持下,公司更多管線產(chǎn)品的開發(fā)和商業(yè)化也有望得到助力。

　　基石藥業(yè)計(jì)劃在未來,將突破性療法增至6個(gè)產(chǎn)品,覆蓋超過14種適應(yīng)癥;在2026年以后的長(zhǎng)期發(fā)展中,基石藥業(yè)計(jì)劃擴(kuò)大到10個(gè)潛在獲批產(chǎn)品,覆蓋超過20余種適應(yīng)癥。

　　如今,基石藥業(yè)正在繼續(xù)尋求與跨國公司開展商業(yè)合作的機(jī)會(huì)以創(chuàng)造價(jià)值,充分利用所擁有的具有中國以外權(quán)益的管線資產(chǎn)。隨著公司加快全球研發(fā)總部及產(chǎn)業(yè)化基地建設(shè),并在多個(gè)領(lǐng)域與優(yōu)秀的行業(yè)伙伴開展合作,基石藥業(yè)正全面升級(jí)為一家全方位的創(chuàng)新型生物制藥企業(yè)。

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