首個國產(chǎn)三代測序儀投產(chǎn) 將再次大幅降低成本

　　中國首個應(yīng)用于臨床的第三代測序儀投產(chǎn)，有望把一個人的全基因測序成本從1000美元降至100美元，但仍需進一步完善相關(guān)技術(shù)。

　　7月31日，南方科技大學生物系80后教授、瀚?；騽?chuàng)始人賀建奎宣布，自主研發(fā)的第三代基因測序儀GenoCare正式投產(chǎn)，首筆訂單達到700臺測序儀。

　　21世紀經(jīng)濟報道記者獨家獲悉，該筆訂單合同期三年，購買方包括國內(nèi)外研究機構(gòu)和醫(yī)療機構(gòu)。目前測序儀已在科研市場應(yīng)用，但投入臨床市場所需的批文還在申報中。

　　賀建奎表示：“我們使用單分子測序，不需要擴增，并可大幅降低試劑消耗量，同時，所有試劑、儀器都在國內(nèi)生產(chǎn)、集成和組裝，成本因此降低，一個人的全基因組測序價格可降到100美元。”

　　截至目前，全球自主研發(fā)三代測序儀的企業(yè)只有三家，另外兩家分別是美國Pacific Biosciences和英國Oxford Nanopore Technologies.

　　過去的十余年里，三代測序主要在科研市場嶄露頭角，但因錯誤率高、成本高等原因始終未能進入臨床市場，更談不上產(chǎn)業(yè)化。

　　目前，基因測序市場的主流是二代測序，三代測序的樣本量、數(shù)據(jù)量需要積累，中下游應(yīng)用開發(fā)也剛起步。即便是應(yīng)用相對廣泛的二代測序，在各病種的覆蓋率也不算高，三代測序的普及之路更為漫長。

　　研發(fā)破壁估值15億

　　瀚?；蛞验_始在羅湖蓮塘工業(yè)園建設(shè)1萬平米的第三代測序儀生產(chǎn)線，建成之后產(chǎn)能將達到每年1000臺，產(chǎn)生50億元價值。

　　“除團體訂單外，我們的測序儀沒有公開發(fā)售，價格還不能透露，”賀建奎表示，“目前已進入小批量試產(chǎn)階段，年底生產(chǎn)線建好后可以大批量生產(chǎn)，年終可接受國內(nèi)外醫(yī)院、科研機構(gòu)訂單，到明年年初，群眾就能用到三代測序服務(wù)了。”

　　深圳一名熟悉瀚?；虻耐顿Y機構(gòu)合伙人告訴21世紀經(jīng)濟報道記者：“瀚?；虻募夹g(shù)是吸收后創(chuàng)新。”

　　記者了解，賀建奎在斯坦福大學的導(dǎo)師斯蒂芬·奎克教授是一位擁有12家公司的企業(yè)家，也是世界上首個第三代單分子測序儀Helicos的發(fā)明人。資料顯示，Helicos公司于2004年創(chuàng)辦，并于2012年破產(chǎn)。

　　也是在2012年，賀建奎完成斯坦福大學博士后研究員的工作，回國入職南方科技大學，成為該校生物系第一位教師。同年，他創(chuàng)辦了瀚海基因，啟動國產(chǎn)三代測序儀研發(fā)。

　　起初行業(yè)內(nèi)外對這一項目并不看好，瀚海基因前4年也一直沒有銷售收入，研發(fā)遭遇資金危機，兩次險些關(guān)門倒閉。賀建奎直言：“一開始見了20多位風險投資人，無一例外都被拒絕，理由之一是當時還沒有在職教授創(chuàng)業(yè)的例子。”

　　另外，測序儀研發(fā)難度非常大，國產(chǎn)三代測序儀更是首次嘗試。賀建奎指出：“基因測序的樣品前處理非常復(fù)雜，耗費時間、人力，還需要有后續(xù)的生物信息及專業(yè)人才。三代測序儀要把這些集成在一起，改變二代測序的半自動場景，測完自動完成生物信息學分析，難度不小。”

　　測序儀研發(fā)對人才要求很高，其涉及光學、流體、化學、分子生物學、生物信息學和精密機械等，需要多學科交叉知識和人才。

　　即便到了今天，瀚海對人才的渴求依舊躍然紙上。記者獲悉，與生產(chǎn)線同時啟動的是瀚海研究院計劃，預(yù)計未來5年引入至少50名遺傳解讀分析專家以及50名醫(yī)學專家(包括生殖、腫瘤、傳染病等各學科).

　　2015年，瀚?；蚪K于拿到第一筆大額融資——南京中正科技投資1700萬元，同年，瀚?；虬l(fā)布了GenoCare原理樣機。此后，公司身價一路水漲船高，目前共獲得5輪、2億元風險投資，測序儀雖未真正走向市場，但估值已達15億元。

　　深圳一名中小企業(yè)投資機構(gòu)負責人告訴21世紀經(jīng)濟報道記者：“去年11月我們?nèi)タ吹臅r候，估值已經(jīng)10億元了，項目還很早期，對我們來說太貴，投不起。”

　　產(chǎn)業(yè)化起步大幅降低成本

　　采訪過程中，賀建奎多次提到，降低臨床基因測序成本，這也是二代測序儀的發(fā)力方向。

　　原中國科學院北京基因組研究所副所長于軍指出：“第一代測序儀測一個人的基因組測序接近30億美元，第二代降到1000美元，第三代使用單分子測序，不需要擴增，價格有望降到100美元。”業(yè)內(nèi)將其稱為摩爾定律，以說明價格急劇下降趨勢。

　　翻看基因測序成長史，第一代測序技術(shù)主要基于Sanger雙脫氧終止法的測序原理，結(jié)合熒光標記和毛細管陣列電泳技術(shù)來實現(xiàn)測序自動化，基本方法是鏈終止或降解法，人類基因組計劃就是基于一代測序技術(shù)。

　　第二代測序技術(shù)設(shè)備供應(yīng)商主要是Illumina，業(yè)內(nèi)普遍認為，其市場占有率達到70%。今年年初，Illumina公司宣布推出NovaSeq系列測序儀，據(jù)稱，其簡捷操作、低成本及靈活性有望將基因組測序成本降至100美元。

　　根據(jù)Illumina2017年第一季度財報，Illumina共收到135個NovaSeq測序儀訂單。不過，中國科學院院士陳潤生指出：“NovaSeq系列測序儀的使用窗口目前沒有開放。”

　　國內(nèi)基因企業(yè)也在通過技術(shù)合作、收購等方式破壁測序儀國產(chǎn)化。如Illumina和貝瑞和康、安諾優(yōu)達開發(fā)了一款適用于無創(chuàng)產(chǎn)前檢測的二代測序儀NextSeq CN500和NextSeq 550AR，并已獲得CFDA批準。

　　華大基因通過收購的方式布局，先后推出三款國產(chǎn)二代測序儀。華大基因CEO尹燁此前向21世紀經(jīng)濟報道記者透露：“算上臨床機構(gòu)、科研機構(gòu)和友商，國內(nèi)應(yīng)該已經(jīng)超過兩百多臺我們的測序儀在‘服役’了。”

　　第三代測序技術(shù)原理最早發(fā)表于2003年，后來，Pacific Biosciences和Oxford Nanopore相繼入局，Pacific Biosciences于2015年10月推出小型單分子測序儀Sequel。一名基因測序公司技術(shù)總監(jiān)告訴記者：“中國市場目前唯一的三代測序儀就是這家公司提供，也是針對科研市場。”

　　英美測序儀的研發(fā)起步雖早，但進展一直緩慢，臨床應(yīng)用更談不上。瀚海基因化學部副總監(jiān)趙陸洋告訴21世紀經(jīng)濟報道記者：“三代測序儀很受科研市場歡迎，因其提供了RNA直接測序的可能性，這是二代測序做不到的。”

　　上述投資機構(gòu)合伙人表示：“科研型測序儀對易用性、可靠性要求低一些，對可調(diào)節(jié)因素要求高一些，也不需要申請注冊證。相比之下，臨床市場的門檻高很多，空間也比較大。”

　　雖然瀚海基因?qū)ψ约旱臏y序儀信心滿滿，但在評價一款基因測序儀的三大核心指標：通量、讀長、準確度方面，瀚海基因卻三緘其口。

　　據(jù)賀建奎介紹，GenoCare第三代基因測序儀的核心技術(shù)為單分子熒光測序，此項技術(shù)使用全內(nèi)反射熒光成像方法，能夠檢測單個熒光分子，無需PCR擴增。

　　資料顯示，二代基因測序技術(shù)在上機測序前需要對樣本進行PCR擴增，可以在試管里、在很短的時間內(nèi)，將待測基因擴增50萬倍乃至上百萬倍，這能提高基因診斷的靈敏度，但帶來問題是實驗要求比較高，成本也居高不下。

　　同時，賀建奎團隊聯(lián)合中美兩國科學家協(xié)作使用Genocare對大腸桿菌測序。數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，Genocare與測序行業(yè)龍頭Illumina生產(chǎn)的MiSeq二代基因測序儀的一致性達到99.7%。

　　“預(yù)計明年年初會公開發(fā)售價格。臨床實驗也已經(jīng)啟動了，在走試驗、申報流程。其他領(lǐng)域如科研市場不需要醫(yī)療器械證就可以使用，這些領(lǐng)域已經(jīng)有我們的測序儀在應(yīng)用了。”賀建奎說。

　　應(yīng)用存短板核心部件依賴進口

　　研發(fā)出三代測序儀后，瀚?；蛞幻嬉苿哟笈可a(chǎn)，一面要開拓中下游。

　　目前，基因測序已形成了明確的產(chǎn)業(yè)鏈分工：上游為設(shè)備和耗材供應(yīng)商；中游為第三方測序服務(wù)供應(yīng)商，需依賴設(shè)備投入、運營管理與終端維護開發(fā)；下游為生物信息分析服務(wù)商。

　　賀建奎闡述了瀚海基因的商業(yè)模式：“中游的應(yīng)用開發(fā)比如腫瘤基因檢測、遺傳基因檢測、傳染病檢測，通過合作伙伴來完成。希望越來越多的測序服務(wù)公司和相關(guān)的機構(gòu)在我們測序儀上開發(fā)各類疾病檢測，形成生態(tài)圈，并且通過他們或者其他人把測序儀銷售到醫(yī)院。”

　　上下游企業(yè)的互相“成全”，也是Illumina和華大基因成長的路子。

　　前述投資機構(gòu)合伙人指出：“華大基因向Illumina購買了100多臺測序儀才成為第一，華大基因也通過這些測序儀開發(fā)出了很多服務(wù)。測序儀未來的銷售量如何，可能要依靠整個行業(yè)，包括合作伙伴、臨床以及科研機構(gòu)有沒有充分地把臨床意義和科研意義發(fā)揮出來。”

　　記者在瀚海基因測序儀上市發(fā)布現(xiàn)場注意到，華大基因、北科生物、從事體外診斷的安圖生物等都有相關(guān)負責人到場，這些都是瀚海的潛在合作伙伴。

　　不過，是否牽手瀚?；蜻€需要考量。一家生物技術(shù)公司產(chǎn)品部負責人告訴21世紀經(jīng)濟報道記者：“瀚海的測序儀一次只能測一個人的全基因組，Illumina的人數(shù)會多一點。另外，現(xiàn)在體外診斷主要還是對已知疾病的檢測，瀚?；蛑饕窃缙诤Y查，這雖然是趨勢，但目前市場有限，二代測序也很早就在做了，樣本和數(shù)據(jù)更多。”

　　而更多的挑戰(zhàn)還是來自老問題：錯誤率高。

　　興證醫(yī)藥研報指出，第三代基因測序單讀長錯誤率依然偏高，在15%-40%，二代測序的錯誤率低于1%。前述中小企業(yè)投資機構(gòu)負責人告訴記者：“單分子測序不需要切斷DNA和RNA序列，看重對堿基對一下子讀下去能讀多長，而影響讀長的一個是機器，一個是生物合成酶。”

　　廣發(fā)證券也指出，單分子測序可收集到的信號非常弱，這對光電元件提出很高要求，雖然目前部分儀器已經(jīng)實現(xiàn)商業(yè)化，但離理想狀態(tài)還有較大距離。另外，還有測序通量不高、插入缺失錯誤等不足之處，這都影響了三代測序的推廣。

　　值得一提的是，與其他國產(chǎn)測序儀一樣，瀚?；驕y序儀核心零部件依舊需要進口，例如光學系統(tǒng)中的部分核心器件來自日本、德國，測序芯片和微流控系統(tǒng)需來自新加坡、美國。

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