PD-1進(jìn)醫(yī)保、出海,國(guó)產(chǎn)PD-L1隊(duì)列還有看點(diǎn)嗎?

　　2021年4月12日/醫(yī)麥客新聞 eMedClub News/--免疫療法堪稱癌癥治療的第三次革命,2013年Science雜志將腫瘤免疫療法列為十大科學(xué)突破之首。腫瘤免疫療法的靶點(diǎn)是正常免疫細(xì)胞,目標(biāo)是激活人體自身的免疫系統(tǒng)來(lái)治療癌癥,使其具有巨大優(yōu)勢(shì)(如下幾點(diǎn)):

　　廣泛的療效:對(duì)多種癌癥有效

　　同時(shí)療效深度:在多種癌癥上實(shí)現(xiàn)了治愈的效果

　　從作用方式上,通過(guò)調(diào)節(jié)自身免疫系統(tǒng),攻擊癌癥細(xì)胞,不同于化療將自身細(xì)胞也殺掉

　　具有廣泛的聯(lián)合用藥潛力,使得療效進(jìn)一步提高并更加持久

　　其中,免疫檢查點(diǎn)阻斷劑是腫瘤免疫療法中發(fā)展最為成熟的一類。作為一種新型的治療方法,可以重塑腫瘤患者的免疫系統(tǒng),增強(qiáng)免疫系統(tǒng)抗腫瘤能力,進(jìn)而殺滅腫瘤細(xì)胞。程序性死亡受體1(PD-1)及其配體程序性死亡配體-1(PD-L1)信號(hào)通路抑制劑是目前研究最多、使用最廣泛的免疫治療藥物之一。

　　PD-1在中國(guó)商業(yè)化的兩年,經(jīng)歷了哪些變革

　　近幾年,我國(guó)加快了抗癌新藥上市審評(píng)的步伐,旨在為癌癥患者提供更多的治療選擇。截止目前,國(guó)內(nèi)已有8款PD-1/PD-L1單抗上市,包括4款國(guó)產(chǎn)PD-1、2款進(jìn)口PD-1和2款進(jìn)口的PD-L1。

　　起初,PD-1/L1藥物相對(duì)傳統(tǒng)化藥的高昂費(fèi)用使得人們對(duì)其在中國(guó)的商業(yè)化落地抱有懷疑,但這已經(jīng)在過(guò)去兩年多的時(shí)間里發(fā)生了巨大的變化,國(guó)產(chǎn)PD-1的相繼獲批,醫(yī)保談判的成功,銷售額的攀升... 這一切都在驗(yàn)證,生物創(chuàng)新藥的第一梯隊(duì)在中國(guó)的發(fā)展速度遠(yuǎn)比我們想象的快。

　　臨床價(jià)值高、創(chuàng)新性高、病人獲益高的藥品被納入談判范圍,醫(yī)保落地也使得價(jià)格的大幅降低成為現(xiàn)實(shí)。截止目前,4款已上市的國(guó)產(chǎn)PD-1單抗均已進(jìn)入醫(yī)保,實(shí)現(xiàn)了對(duì)更多腫瘤患者的覆蓋。納入醫(yī)保后,這幾款PD-1單抗價(jià)格實(shí)現(xiàn)了從62.2%到85.2%不等的降幅,醫(yī)保談判的年治療費(fèi)用在5-7萬(wàn)左右。

　　國(guó)產(chǎn)的4款PD-1單抗也已經(jīng)全部出海,布局更廣闊的國(guó)際市場(chǎng),借助合作方在海外成熟的銷售渠道,有機(jī)會(huì)分享全球PD-1單抗市場(chǎng),旨在尋求最大商業(yè)化價(jià)值。君實(shí)生物先后與美國(guó)Coherus BioSciences公司、阿斯利康就特瑞普利單抗注射液的權(quán)益達(dá)成合作;百濟(jì)神州與諾華就替雷利珠單抗在多個(gè)國(guó)家的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)與商業(yè)化達(dá)成合作與授權(quán)協(xié)議;信達(dá)生物與禮來(lái)就信迪利單抗在中國(guó)以外地區(qū)的權(quán)益達(dá)成戰(zhàn)略合作;恒瑞醫(yī)藥與韓國(guó)Crystal Genomics公司就卡瑞利珠單抗在韓國(guó)的權(quán)益達(dá)成合作。此外,君實(shí)生物于3月3日宣布,其子公司TopAlliance Biosciences, Inc.已向美國(guó)FDA滾動(dòng)提交了特瑞普利單抗用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的生物制品許可申請(qǐng)(BLA)。特瑞普利單抗成為首個(gè)向FDA提交BLA的國(guó)產(chǎn)抗PD-1單抗。

　　國(guó)產(chǎn)PD-L1單抗開(kāi)發(fā)進(jìn)展如何?

　　自PD-1/L1療法誕生第一天開(kāi)始,兩者就不可避免地進(jìn)行著對(duì)比。

　　從生物機(jī)理上來(lái)看,抗PD-1單抗藥物的基本結(jié)構(gòu)為IgG4,因?yàn)榫哂休^短的鉸鏈區(qū)及不穩(wěn)定的二硫鍵,所以具有較大的靈活性。在體內(nèi),IgG4可以與其他IgG4分子進(jìn)行Fab段交換,即形成"半分子交換"?？筆D-1單抗藥物均經(jīng)S228P修飾,以穩(wěn)定鏈間二硫鍵,阻止Fab段交換,克服因IgG4的不穩(wěn)定性所引起的療效和毒性的不可預(yù)測(cè)性。而抗PD-L1單抗藥物的基本結(jié)構(gòu)為IgG1,核心鉸鏈基序228位的脯氨酸比較穩(wěn)定,不存在上述"半分子交換"現(xiàn)象。說(shuō)明PD-L1單抗可能結(jié)合更穩(wěn)定或全面,另外,體外功能分析顯示,PD-L1單抗阻斷能力更強(qiáng)。但目前,基于體內(nèi)生物機(jī)制的復(fù)雜性,然而從相關(guān)臨床結(jié)果來(lái)看,PD-1不劣于甚至優(yōu)于PD-L1的療效。

　　目前,國(guó)內(nèi)已經(jīng)有兩款PD-L1單抗上市,均為進(jìn)口。阿斯利康Imfinzi是中國(guó)上市的首款PD-L1產(chǎn)品,于2019年12月上市,目前獲批1個(gè)適應(yīng)癥(非小細(xì)胞肺癌)。羅氏Tecentriq于2020年2月上市,目前獲批1個(gè)適應(yīng)癥(小細(xì)胞肺癌)。

　　下一款獲批上市的PD-L1單抗可能很快就會(huì)出現(xiàn)。2020年11月初,國(guó)家藥監(jiān)局受理了基石藥業(yè)舒格利單抗聯(lián)合化療一線治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的新藥上市申請(qǐng),有望摘下首款國(guó)產(chǎn)PD-L1單抗藥物桂冠?？祵幗苋鹕锱c思路迪醫(yī)藥、先聲藥業(yè)達(dá)成戰(zhàn)略合作的重組人源化PD-L1單域抗體恩沃利單抗注射液(研發(fā)代號(hào):KN035)的生物制品上市許可申請(qǐng)已于12月17日獲國(guó)家藥監(jiān)局受理,相關(guān)適應(yīng)癥包括標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H)/錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷(dMMR) 晚期結(jié)直腸癌、胃癌及其他晚期實(shí)體瘤。此外,國(guó)內(nèi)還有多款在研的PD-L1單抗,大多處于臨床階段,其中默克制藥的阿維魯單抗、恒瑞醫(yī)藥的SHR-1316、正大天晴的TQB 2450和兆科腫瘤藥物的ZKAB 001進(jìn)展較快,已處于III期臨床試驗(yàn)階段。

　　在尚未有國(guó)產(chǎn)PD-L1上市的情況下,基石藥業(yè)已經(jīng)前瞻性地將其PD-L1的市場(chǎng)權(quán)益出讓給合作伙伴輝瑞和EQRx。

　　2020年9月,基石藥業(yè)與輝瑞達(dá)成一項(xiàng)累計(jì)超過(guò)4.8億美元的戰(zhàn)略合作,包括:輝瑞公司購(gòu)入價(jià)值2億美元的基石藥業(yè)股份,在此次股權(quán)投資的基礎(chǔ)上,輝瑞持有基石藥業(yè)9.9%的股份;輝瑞獲得基石藥業(yè)PD-L1舒格利單抗在中國(guó)大陸地區(qū)的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)利,基石藥業(yè)將獲得最高2.8億美元的里程碑付款;基石藥業(yè)將會(huì)收到額外的分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)。2020年10月,基石藥業(yè)與EQRx公司達(dá)成戰(zhàn)略合作,基石藥業(yè)獨(dú)家授權(quán)EQRx公司在大中華區(qū)以外地區(qū)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化舒格利單抗(PD-L1抗體)及CS1003(PD-1抗體)這兩款處于后期研發(fā)階段的腫瘤免疫治療藥物。另一方面,PD-L1舒格利單抗已獲FDA突破性療法認(rèn)定用于治療單藥治療成人復(fù)發(fā)或難治性結(jié)外自然殺傷細(xì)胞/T細(xì)胞淋巴瘤。

　　走在前面的4款國(guó)產(chǎn)PD-1單抗全被納入醫(yī)保,接下來(lái)可以預(yù)見(jiàn)的是,國(guó)產(chǎn)PD-L1單抗也將向醫(yī)保目錄發(fā)起沖擊。

　　國(guó)產(chǎn)PD-L1單抗有何看點(diǎn)?

　　——臨床價(jià)值和患者獲益

　　國(guó)內(nèi)的PD-1/L1單抗呈現(xiàn)扎堆研發(fā)的狀態(tài),按照腫瘤部位分類的24個(gè)類型的腫瘤,其中競(jìng)爭(zhēng)最激烈的是前四大腫瘤:肺癌、胃癌、肝癌、食管癌。因此在藥物上市商業(yè)化之前,臨床價(jià)值和患者獲益將成為關(guān)注重點(diǎn)。

　　根據(jù)ESMO ASIA 2020上公布的最新數(shù)據(jù),舒格利單抗聯(lián)合化療治療IV期NSCLC顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS),降低患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR)50%。舒格利單抗聯(lián)合化療對(duì)鱗癌和非鱗癌患者都有效,并且在PD-L1表達(dá)≥1%和PD-L1表達(dá)<1%的患者中均有獲益。

　　對(duì)比幾款PD-1/PD-L1單抗在近期大型學(xué)術(shù)會(huì)議上公布的數(shù)據(jù),這款PD-L1抗體同樣值得期待。尤其是在鱗癌患者中,這款降低患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.33)67%,與對(duì)照組化療相比療效顯著。舒格利單抗有望成為一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的潛在同類最佳PD-L1單抗。

上圖為近期全球/國(guó)產(chǎn)PD-1/PD-L1治療NSCLC的臨床數(shù)據(jù)

　　——聯(lián)合治療策略

　　PD-1/PD-L1抑制劑已經(jīng)從單藥治療走向聯(lián)合治療,多個(gè)三期臨床研究已經(jīng)證實(shí)在部分晚期瘤種中聯(lián)合治療的療效優(yōu)于單藥,比如NSCLC、肝癌、SCLC、腎癌、三陰性乳腺癌等。聯(lián)合用藥也是“抱團(tuán)”的重要內(nèi)核。據(jù)統(tǒng)計(jì),目前PD-1單抗的聯(lián)用藥項(xiàng)目占所有臨床研究項(xiàng)目的70%以上,未來(lái)PD-1成為“打底”藥物與各種機(jī)制的抗腫瘤藥聯(lián)用,或?yàn)橹髁髭厔?shì)。

　　另一方面,如果自家產(chǎn)品管線剛好有聯(lián)用的可能,可能是事半功倍。據(jù)披露,基石藥業(yè)目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)了多種候選藥物,靶點(diǎn)包括當(dāng)前腫瘤免疫領(lǐng)域的三個(gè)骨架產(chǎn)品,即PD-1、PD-L1和CTLA-4抗體藥物。這三款藥物為建立高度差異化、靈活性的聯(lián)合療法策略打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

　　該公司在肝癌方面更是提出了全新的聯(lián)合思維,舒格利單抗聯(lián)合強(qiáng)效、高選擇性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-4(FGFR4)抑制劑BLU-554,用于治療FGFR4驅(qū)動(dòng)的晚期HCC。在2019年10月1日,Cancer Discovery上發(fā)表的一項(xiàng)正在進(jìn)行的I期試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,BLU554單藥在用于具有多次治療史的晚期HCC患者中表現(xiàn)出臨床療效和良好的耐受性。這些結(jié)果證明了BLU554具有成為首個(gè)分子水平生物標(biāo)記物驅(qū)動(dòng)的HCC靶向藥物的潛力。

　　——適應(yīng)癥差異化

　　據(jù)西南證券測(cè)算,國(guó)內(nèi)PD-1單抗總體市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)到305億元。其中非鱗非小細(xì)胞肺癌、胃癌(her2陰性)、肝癌、鱗狀非小細(xì)胞肺癌合計(jì)市占率超過(guò)70%,因此想要在PD-1單抗市場(chǎng)中搶占一席之地,必須布局這些大適應(yīng)癥。但同時(shí)也說(shuō)明,這些適應(yīng)癥面臨很大的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng),使得適應(yīng)癥差異化成為了一個(gè)重要方面。

　　復(fù)發(fā)或難治性(R/R)結(jié)外自然殺傷細(xì)胞/T細(xì)胞淋巴瘤(ENKTL)惡性程度高、侵襲性強(qiáng),加上臨床缺乏有效治療藥物,導(dǎo)致該疾病治愈率低、預(yù)后差,患者存在非常迫切的臨床治療需求。研究數(shù)據(jù)顯示,舒格利單抗有望成為R/R ENKTL患者新的治療選擇,且已經(jīng)被國(guó)家藥督局藥品審評(píng)中心納入突破性治療藥物認(rèn)定。這是繼2020年10月美國(guó)FDA分別授予舒格利單抗孤兒藥資格用于治療T細(xì)胞淋巴瘤和突破性療法認(rèn)定用于治療成人R/R ENKTL后,舒格利單抗取得的又一個(gè)重要進(jìn)展。

　　2019年,歌禮與康寧杰瑞達(dá)成了合作協(xié)議,將共同開(kāi)發(fā)康寧杰瑞旗下KN035在大中華區(qū)用于慢性乙型肝炎及其他病毒性疾病治療,系國(guó)內(nèi)首家布局PD-L1抗體乙肝治愈領(lǐng)域。

　　結(jié)語(yǔ)

　　PD-1/PD-L1市場(chǎng)龐大,據(jù)保守估計(jì),除已上市的PD-1以外,還有近30家藥企在PD-1市場(chǎng)發(fā)力,百奧泰于近期成為國(guó)內(nèi)首個(gè)放棄PD-1開(kāi)發(fā)的企業(yè)。但是龐大的市場(chǎng)還在前面,努力加入第一梯隊(duì)或是分享市場(chǎng)前景的關(guān)鍵。銷售額與商業(yè)化運(yùn)作有著密不可分的關(guān)系,也與銷售團(tuán)隊(duì)的能力呈正相關(guān)關(guān)系。

　　根據(jù)Research and Markets的預(yù)測(cè),隨著適應(yīng)癥的不斷獲批和新藥上市的持續(xù)加速,未來(lái)全球PD-1/PD-L1銷量將保持23.4%的年復(fù)合增長(zhǎng)率,至2025年有望達(dá)500億美元。從營(yíng)收增速看,PD-1/PD-L1產(chǎn)品有著極大的放量空間。圍繞最大化臨床價(jià)值和患者獲益,開(kāi)發(fā)聯(lián)合治療策略,實(shí)現(xiàn)適應(yīng)癥差異化等主題,期待這種變革性藥物在中國(guó)走出成功的商業(yè)化道路,造福更多患者。

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