柳葉刀 | 兩項(xiàng)研究進(jìn)一步證實(shí)降膽固醇藥物可使老年人受益

　　《柳葉刀》（The Lancet）近日發(fā)表兩項(xiàng)最新研究，關(guān)于他汀類(lèi)藥物等用于降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的治療以降低主要心血管事件在老年人中的發(fā)生率。第一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，在沒(méi)有發(fā)生過(guò)心血管事件的人群中，相較于其他較年輕的人群，70至100歲的人群服用降膽固醇藥物獲得的效益可能更顯著，可以更有效地降低主要心腦血管病事件的發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)研究證實(shí)，降膽固醇治療在減少心腦血管事件方面對(duì)75歲及以上人群和年輕人一樣有效。

　　一項(xiàng)觀察性研究發(fā)現(xiàn)，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平較高的70歲及以上人群患心臟病和心血管疾病的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)最高，高于其他年齡組；在0至100歲年齡組，為了預(yù)防一次動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病事件發(fā)生所需接受他汀類(lèi)藥物治療的人數(shù)最少。

　　一項(xiàng)基于包括2.1萬(wàn)多名75歲及以上人群數(shù)據(jù)的系統(tǒng)綜述和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)或非他汀類(lèi)藥物通過(guò)降低LDL-C水平來(lái)降低主要心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的效果對(duì)75歲及以上老年人和其他較年輕人群同樣有效。

　　《柳葉刀》（The Lancet）近日發(fā)表的兩項(xiàng)研究為他汀類(lèi)藥物等用于降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的治療是否能降低主要心血管事件在老年人中的發(fā)生率提供了新的證據(jù)。

　　一項(xiàng)觀察性研究表明，在沒(méi)有發(fā)生過(guò)心血管事件的人群中，相較于其他較年輕的人群，70至100歲的人群服用降膽固醇藥物獲得的效益可能更顯著，可以更有效地降低主要心腦血管病事件的發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。該研究調(diào)查了居住在丹麥哥本哈根的9萬(wàn)多人，其中70歲至100歲之間的年齡組有13779人。研究結(jié)果顯示，在所有年齡組中，心臟病和心血管疾病的發(fā)病率在70歲以上的人群中最高，在不考慮LDL-C水平的情況下，每年每1000人中心臟病的發(fā)生數(shù)在各個(gè)年齡組的分布如下：80-100歲，8.5次（即，80-100歲人群中，每年每1000人中有8.5人次心臟病發(fā)作）；70-79歲，5.2人次；60-69歲，2.5人次；50-59歲，1.8人次；20-49歲，0.8人次。該研究還估計(jì)，相較于年輕人，在老年人中預(yù)防一次心臟病發(fā)作所需接受中等強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物治療的人數(shù)最少：每80名接受治療的80至100歲的老年人中就可以預(yù)防一次心臟病發(fā)作；而在50至59歲的人群中，需要439人接受治療才能預(yù)防一次心臟病發(fā)作。

　　在另外一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和薈萃分析中，研究人員發(fā)現(xiàn)，降膽固醇治療在減少心腦血管事件方面對(duì)75歲及以上人群和年輕人一樣有效。該研究包含29項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，涵蓋2.1萬(wàn)多名75歲及以上老年人的數(shù)據(jù)，研究結(jié)果顯示，在降膽固醇藥物的作用下，LDL-C的水平每降低1 mmol/L，老年患者人群中主要血管事件的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR）降低26%；對(duì)于相對(duì)75歲以下相對(duì)年輕的患者，膽固醇水平每降低1 mmol/L，風(fēng)險(xiǎn)降低15%，兩個(gè)年齡組的風(fēng)險(xiǎn)降低效果相當(dāng)。

　　既往關(guān)于降膽固醇藥的臨床試驗(yàn)中，老年人的占比不足，而上述的兩項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了降膽固醇藥物可以使老年人受益，有助于減輕老齡化人口中的心血管疾病負(fù)擔(dān)。

　　LDL-C的水平過(guò)高會(huì)導(dǎo)致血管變窄，增加心臟病發(fā)作或中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。70歲以上人群在以往的心腦血管研究中代表性不足，因此一直缺乏充分的證據(jù)證明降膽固醇治療對(duì)于此年齡組的一級(jí)預(yù)防效益。上述兩項(xiàng)研究提供了更多的最新證據(jù)。

　　一級(jí)預(yù)防研究

　　第一項(xiàng)研究是一項(xiàng)觀察性研究，旨在評(píng)估心腦血管事件的一級(jí)預(yù)防，這意味著參與者在入組研究時(shí)還沒(méi)有出現(xiàn)心臟病的臨床癥狀。研究人員分析了91131名20歲至100歲人群的數(shù)據(jù)，這些人沒(méi)有服用他汀類(lèi)或其他降膽固醇藥物，他們?cè)?003年至2015年期間參加了哥本哈根一般人群研究（CGPS）。其中，10592名參與者年齡在70至79歲之間，3188名參與者年齡在80至100歲之間。

　　對(duì)每位參與者進(jìn)行了平均7.7年的隨訪，記錄了心腦血管疾病發(fā)生的首發(fā)人數(shù)和例次數(shù)。，以及每個(gè)人的LDL-C水平。為了評(píng)估他汀類(lèi)藥物對(duì)每個(gè)年齡組的潛在益處，作者估計(jì)了五年內(nèi)減少一次心臟病發(fā)生所需接受中等強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物治療的人數(shù)。

　　隨訪中共出現(xiàn)了1515例首次心梗發(fā)作和3389例動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病。

　　LDL-C每升高1 mmol/L，整體人群的心梗發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)增加34%，隨著年齡的增長(zhǎng)，這種影響越明顯。因此，比起其他年齡組，80歲至100歲LDL-C水平過(guò)高的人患心臟病的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（AR）最高，在LDL-C水平最高的情況下（> 5 mmol/L），每個(gè)年齡組每1000人的年均心臟病發(fā)作次數(shù)分布如下：80-100歲，13.2人次（即LDL-C水平> 5 mmol/L 的80-100歲人群中，每1000人中每年有13.2例心臟病發(fā)作）；70-79歲，6.6次；60-69歲，3.1人次；年齡50-59歲，3.1人次；20-49歲，3.3人次。

　　動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病的發(fā)病率也隨著年齡的增長(zhǎng)和LDL-C水平的上升而增加，80至100歲的人群中最高。在LDL-C水平最高時(shí)（> 5 mmol/L），每個(gè)年齡組每1000人中每年心血管疾病的發(fā)病率為：80-100歲，37.1人次（即，LDL-C水平> 5 mmol/L的80-100歲人群中，每年每1000人中有37.1例心血管疾?。?，70-79歲，14.6次；60-69歲，6.4人次；50-59歲，5.4人次；20-49歲，4.6人次。

　　研究人員發(fā)現(xiàn)，與年輕人相比，老年人從中等強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物治療中獲得的益處可能更顯著。對(duì)于80至100歲的年齡組來(lái)說(shuō)，為了預(yù)防一例心血管疾病事件，需要有42個(gè)人接受中等強(qiáng)度的他汀類(lèi)藥物治療；對(duì)于70至79歲的人群來(lái)說(shuō)，需要88人；60至69歲的年齡組需要164人；50至59歲的年齡組需要345人；20至49歲的年齡組需要769人。

　　對(duì)于80至100歲的年齡組來(lái)說(shuō)，為了預(yù)防一次心臟病發(fā)作，需要80人接受為期5年的中等強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物治療；70至79歲的年齡組需要145人；60至69歲的年齡組需要261人；50至59歲的年齡組需要439人；20至49歲的年齡組需要1107人。

　　與既往研究相反，這些結(jié)果表明LDL-C水平是老年人心梗發(fā)作和動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。既往證據(jù)表明這二者之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)，讓人們誤以為那些在70歲之前沒(méi)有心臟病發(fā)作的人更健康，風(fēng)險(xiǎn)更低。然而，由于70歲及以上人群在既往試驗(yàn)中缺乏代表性，臨床實(shí)踐不斷革新，老年人預(yù)期壽命也在不斷增加，這意味著以往的證據(jù)已經(jīng)失去了時(shí)效性。最新發(fā)表的兩項(xiàng)研究提供了有關(guān)這一年齡組的最新證據(jù)。

　　第一項(xiàng)研究的作者、丹麥哥本哈根大學(xué)醫(yī)院的B?rge Nordestgaard教授說(shuō)：“我們的研究進(jìn)一步證實(shí)了LDL-C在一個(gè)人一生中的累積性負(fù)擔(dān)，證明了心臟病發(fā)作和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)隨年齡的增長(zhǎng)而逐漸上升。隨著全球70歲以上人口比例的快速增長(zhǎng)，這些數(shù)據(jù)表明，旨在降低LDL-C水平的一級(jí)預(yù)防策略具有減輕心臟病負(fù)擔(dān)的的巨大潛力。這些研究結(jié)果可以為他汀類(lèi)藥物用于老年人治療的相關(guān)決策提供指導(dǎo)。[2]

　　第一項(xiàng)研究的優(yōu)點(diǎn)在于：1）研究所用的數(shù)據(jù)來(lái)源于現(xiàn)有人群；2）由于丹麥的所有人在出生或移民時(shí)都被分配了個(gè)人身份號(hào)碼，可以在國(guó)家登記處進(jìn)行追蹤，因此在隨訪中沒(méi)有一個(gè)參與者失訪。

　　然而，第一項(xiàng)研究也存在局限性。第一，研究數(shù)據(jù)僅限于生活在高收入國(guó)家的歐洲裔白人，因此，研究結(jié)果對(duì)于其他族裔群體和低收入國(guó)家人群的適用性仍尚無(wú)定論。第二，研究中基于模型分析對(duì)預(yù)防五年內(nèi)一次心梗發(fā)作和動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病所需接受治療的人數(shù)進(jìn)行了估計(jì)，隱含了對(duì)LDL-C藥物療效的假設(shè)。但作者表示，這些估計(jì)結(jié)果是可靠的，因?yàn)長(zhǎng)DL-C水平和不同年齡組的潛在事件發(fā)生率依據(jù)的都是隊(duì)列研究的實(shí)際數(shù)據(jù)。

　　降膽固醇治療的薈萃分析

　　膽固醇治療試驗(yàn)合作組（CTT）之前發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析表明，他汀類(lèi)藥物治療減少了75歲及以上人群中主要心腦血管事件的發(fā)生，但這一老年人群的潛在獲益不如其他年齡組顯著[1]。

　　在近日發(fā)表的第二項(xiàng)研究中，基于膽固醇治療試驗(yàn)合作組關(guān)于24項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析以及另外單獨(dú)的5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)，研究者們進(jìn)行了薈萃分析和系統(tǒng)綜述。入選的試驗(yàn)中包括一級(jí)預(yù)防研究和二級(jí)預(yù)防研究，一級(jí)預(yù)防研究中的參與者在加入試驗(yàn)前沒(méi)有出現(xiàn)心腦血管疾病的臨床癥狀，二級(jí)預(yù)防研究的參與者在入組時(shí)已經(jīng)顯示出心腦血管疾病的臨床癥狀。

　　分析數(shù)據(jù)來(lái)自244090名參與者，其中年齡在75歲及以上的有21492人。75歲及以上參與者中僅有超過(guò)一半的人（54.7%，11750/21492）來(lái)自他汀類(lèi)藥物治療試驗(yàn)；28.9%（6209/21492）來(lái)自降膽固醇藥物依折麥布試驗(yàn)；其余16.4%（3533/21492）來(lái)自另一種降膽固醇藥PCSK9抑制劑試驗(yàn)。研究隨訪的平均時(shí)間為2.2至6年。

　　分析發(fā)現(xiàn)，降膽固醇治療與所有心腦血管事件發(fā)生率的降低有關(guān)，包括主要血管病事件、心腦血管病死亡、心梗發(fā)作和中風(fēng)。75歲以上人群中主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的降低程度在統(tǒng)計(jì)學(xué)上與其他年齡組相當(dāng)：LDL-C每降低1 mmol/L，75歲以上人群的主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低26%，而75歲以下患者的風(fēng)險(xiǎn)降低15%。

　　作者提示，他們的研究結(jié)果并不意味著患者應(yīng)該等到年齡較大時(shí)再開(kāi)始治療。作者強(qiáng)調(diào)，應(yīng)盡早控制好個(gè)人的LDL-C水平，以防止膽固醇在動(dòng)脈中積聚。

　　LDL-C每降低1 mmol/L，75歲以上年齡組中因所有心腦血管疾病導(dǎo)致的死亡減少15%（治療組723例死亡；對(duì)照組799例）。LDL-C每降低1 mmol/L，該年齡組的心梗發(fā)作減少20% （治療組813，對(duì)照組971），所有類(lèi)型的中風(fēng)發(fā)生率減少27%（治療組401；對(duì)照組486）。

　　在75歲以上年齡組中，他汀類(lèi)藥物和其他降膽固醇藥在主要血管事件風(fēng)險(xiǎn)的降低程度上沒(méi)有差異。

　　總體而言，老年人的主要心腦血管事件發(fā)生率高于年輕人。在該研究中，75歲及以上老年人中的發(fā)生率比其他年齡組高出將近40%。因此作者表示，在75歲以上人群中進(jìn)行降膽固醇治療或許可以更顯著地減少心腦血管事件。

　　該研究的通訊作者、馬薩諸塞州波士頓布里格姆婦女醫(yī)院的Marc Sabatine教授說(shuō)：“降膽固醇藥價(jià)格實(shí)惠，惠及了全世界數(shù)百萬(wàn)人，降低了心臟病風(fēng)險(xiǎn)，但迄今為止，老年人從這些藥中的獲益仍不明朗。我們的分析表明，這些治療在減少心腦血管事件和死亡方面，對(duì)75歲及以上人群的效果和其他年齡組一樣有效。研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)安全性問(wèn)題。總之，研究結(jié)果提示，我們應(yīng)該強(qiáng)化指南建議，鼓勵(lì)在老年人中使用他汀類(lèi)和非他汀類(lèi)等降膽固醇藥物。[2]

　　作者指出了研究中存在的局限性。第一，不同研究之間對(duì)心腦血管事件的定義略有不同。然而，作者表示這些微小的差異不太可能影響研究結(jié)果的臨床意義。第二，納入臨床試驗(yàn)的老年患者可能無(wú)法代表實(shí)際情況，因?yàn)橐呀?jīng)患有多種疾病或無(wú)法參加隨訪的人通常不會(huì)被納入臨床試驗(yàn)。

　　南非威特沃特斯蘭德大學(xué)的Frederick Raal教授（沒(méi)有參與該研究）在一篇相關(guān)評(píng)論中寫(xiě)道：“正如作者所指出的，盡管降脂治療對(duì)老年患者有效，但我們不應(yīng)忽視提早治療的益處。研究分析包含的所有試驗(yàn)中，患者的平均年齡超過(guò)60歲，在這個(gè)年齡點(diǎn)，動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病已經(jīng)出現(xiàn)了，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)人群的降脂治療應(yīng)在更年輕的時(shí)候開(kāi)始，最好在40歲前開(kāi)始，以延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，而不應(yīng)在病情完全確立或進(jìn)展到后期才開(kāi)始疾病管理?！盓ND

　　NOTES TO EDITORS

　　Study 1 received no funding. It was carried out by researchers from Aarhus University Hospital, Copenhagen University Hospital and the University of Copenhagen.

　　Study 2 received no funding. It was carried out by researchers from the Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Imperial College London and the University of Sydney.

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　　[1] Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of statin therapy in older people: a meta?analysis of individual participant data from 28 randomised controlled trials. Lancet 2019; 40 26 393: 407–15.

　　[2] Quote direct from the author and cannot be found in the text of the article.

　　*中文翻譯僅供參考，所有內(nèi)容以新聞稿英文原文為準(zhǔn)。

　　轉(zhuǎn)自：柳葉刀

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