BGM0504量效比遠(yuǎn)超替爾泊肽 優(yōu)秀分子設(shè)計(jì)奠定臨床優(yōu)勢(shì)

　　近日， 博瑞醫(yī)藥（688166.SH）在創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域取得了重大突破，迎來(lái)了一個(gè)新的里程碑。其主打的受體雙重激動(dòng)劑BGM0504在II期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)驚艷，與同款雙靶點(diǎn)藥物替爾泊肽相比，BGM0504在早期的臨床數(shù)據(jù)上展現(xiàn)出了更加優(yōu)異的劑量-效果比，有望成為替爾泊肽最強(qiáng)有力的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。

　　BGM0504量效比優(yōu)于替爾泊肽

　　知己知彼，百戰(zhàn)不殆。

　　在2024年8月27日的投資者關(guān)系活動(dòng)上，博瑞醫(yī)藥董事長(zhǎng)袁建棟博士回復(fù)投資者關(guān)于“博瑞醫(yī)藥對(duì)于 GLP-1類產(chǎn)品如何定位”時(shí)，詳細(xì)闡述了BGM0504與替爾泊肽在量效比上的優(yōu)勢(shì)。

　　根據(jù)替爾泊肽臨床研究文獻(xiàn)可以看到：首先，關(guān)于降糖化的特點(diǎn)，替爾泊肽在達(dá)到目標(biāo)劑量差不多 24 周左右開(kāi)始其下降趨勢(shì)慢慢趨于平緩，基本從24周開(kāi)始走平，但在24周之前其仍呈現(xiàn)下降態(tài)勢(shì)。

　　其次，關(guān)于降體重的特點(diǎn)，無(wú)論是糖尿病人還是減肥患者，一方面可以看到其至少到 40 周時(shí)體重下降仍未到達(dá)一個(gè)平臺(tái)，即尚未出現(xiàn)走平趨勢(shì)，另一方面可以發(fā)現(xiàn) 2 型糖尿病患者的體重降幅與非 2 型糖尿病肥胖患者之間的下降幅度是存在較大差距的。

　　最后，通過(guò)臨床數(shù)據(jù)曲線可以發(fā)現(xiàn)，替爾泊肽在 10mg、15mg 劑量的藥效較為接近，10mg、15mg 劑量的降幅曲線沒(méi)有拉開(kāi)距離，可以說(shuō)明實(shí)際上替爾泊肽在10mg劑量左右其治療的潛力、效果基本已經(jīng)達(dá)到了一個(gè)平臺(tái)期，后續(xù)伴隨劑量的增加其療效沒(méi)有進(jìn)一步增強(qiáng)。 

　　例如，SURPASS-1 試驗(yàn)替爾泊肽 40 周治療后，5mg/10mg/15mg 劑量經(jīng)安慰劑調(diào)整后的 HbA1c 降幅分別為 1.91%/1.93%/2.11%

　　雖然博瑞醫(yī)藥的BGM0504尚未開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗(yàn)，在大樣本量、給藥周期拉長(zhǎng)的情況下產(chǎn)品的療效趨勢(shì)尚未確定，但從 II 期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果看，BGM0504 注射液并未在 10mg 劑量時(shí)達(dá)到一個(gè)平臺(tái)，呈現(xiàn)出較好的量效關(guān)系——隨著劑量的增加，產(chǎn)品呈現(xiàn)的療效也在增加。

　　比如，目標(biāo)劑量給藥第 12 周時(shí)，BGM0504 注射液 5mg 組、10mg 組、15mg 組 HbA1c 較基線平均降幅（扣除安慰劑）分別為 1.99%、2.21%、2.76%。這意味著B(niǎo)GM0504注射液隨著劑量的增加，其產(chǎn)品療效的增加幅度是遠(yuǎn)大于替爾泊肽的。

　　此外，單就同劑量之間的對(duì)比，BGM0504對(duì)HbA1c降低幅度也遠(yuǎn)大于同劑量替爾泊肽，且隨著劑量增加，二者之間的療效比差距也在增大。如5mg組，BGM0504比替爾泊肽高出0.08%以上；10mg組，BGM0504比替爾泊肽高出0.3%以上，15mg組，BGM0504比替爾泊肽高出0.65%以上。這意味著隨著劑量的增加，BGM0504相對(duì)于替爾泊肽針對(duì)HbA1c降低的療效優(yōu)勢(shì)也在擴(kuò)大。

　　因此量效關(guān)系的比較優(yōu)勢(shì)，成為博瑞醫(yī)藥進(jìn)一步去探索BGM0504 潛力的突破口。

　　優(yōu)秀分子設(shè)計(jì)奠定臨床優(yōu)勢(shì)

　　為何BGM0504與替爾泊肽同為GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑，其量效比之間會(huì)有如此大的差異呢？從1個(gè)多月前，《Nature》雜志子刊發(fā)布的一篇論文中或可找到端倪。

　　在分子機(jī)制層面，2024年7月19日，博瑞醫(yī)藥董事長(zhǎng)袁建棟博士等在《Nature》雜志子刊Scientific Reports發(fā)表了一篇題為《分子動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)下的BGM0504優(yōu)化增強(qiáng)了糖尿病和肥胖癥的雙靶點(diǎn)激動(dòng)作用（ Molecular Dynamics Guided Optimization of BGM0504 Enhances Dual Target Agonism for Combating Diabetes and Obesity）》的文章，主要論述該藥運(yùn)用CADD技術(shù)來(lái)進(jìn)行分子上的修飾和改良，關(guān)鍵點(diǎn)包括采用新的脂肪酸側(cè)鏈的的修飾策略，以此達(dá)到優(yōu)于替爾泊肽的目的。

　　根據(jù)目前已經(jīng)公布的數(shù)據(jù)來(lái)看，BGM0504在對(duì)比替爾泊肽上的量-效關(guān)系的優(yōu)勢(shì)主要來(lái)源于對(duì)靶點(diǎn)的激動(dòng)活性上。這也從側(cè)面體現(xiàn)了博瑞醫(yī)藥在分子設(shè)計(jì)和篩選層面的優(yōu)勢(shì)：其在分子動(dòng)力學(xué)模擬的過(guò)程中觀察到了母肽（parent peptide ）和GLP-1R/GIPR在K20位點(diǎn)之間存在一個(gè)關(guān)鍵的鹽橋，這也表明了在K20的酰化修飾影響了替爾泊肽的活性，而B(niǎo)GM0504就是在這個(gè)結(jié)構(gòu)上進(jìn)行改進(jìn)，重新定位?；瘋?cè)鏈。

　　研究人員在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)的研究中發(fā)現(xiàn)，在GLP-1R/GIPR的激動(dòng)活性上，BGM0504是Tirzepatide的三倍，這解釋了BGM0504在小鼠體內(nèi)的研究中能夠具有更加好的降糖和減重的效果的原因。

　　此外，BGM0504相比替爾泊肽與人血清白蛋白具有更強(qiáng)的結(jié)合能力。在關(guān)鍵的大鼠和食蟹猴的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在BGM0504不同的劑量下表現(xiàn)出很好的耐受性，且BGM0504的半衰期能夠支持一周注射一次的給藥周期，同時(shí)具有持續(xù)較高的血藥濃度和藥物暴露量來(lái)維持藥效的發(fā)揮。

　　雖然與替爾泊肽同為雙受體激動(dòng)劑，但BGM0504在治療中的優(yōu)勢(shì)更為明顯。更優(yōu)化的分子設(shè)計(jì)、三倍的激動(dòng)活性、與人血清白蛋白更強(qiáng)的結(jié)合能力、持續(xù)較高的血藥暴露量，這幾個(gè)特性成為BGM0504挑戰(zhàn)Tirzepatide的底氣。

　　對(duì)于博瑞醫(yī)藥來(lái)說(shuō)，此前曾在分子設(shè)計(jì)和篩選層面成功挑戰(zhàn)了替爾泊肽，成功誕生了BGM0504，此次博瑞醫(yī)藥在臨床研究中挑戰(zhàn)替爾泊肽，其在人體上的療效相對(duì)于替爾泊肽來(lái)說(shuō)又有了多重優(yōu)勢(shì)。單就量效比上遠(yuǎn)超替爾泊肽的優(yōu)勢(shì)，就已經(jīng)為BGM0504未來(lái)在商業(yè)化上挑戰(zhàn)替爾泊肽提供了有力的砝碼。

　　轉(zhuǎn)自：中國(guó)網(wǎng)

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