求臻醫(yī)學(xué)首席科學(xué)家李蔚教授：基礎(chǔ)科研驅(qū)動(dòng)癌癥早篩技術(shù)創(chuàng)新

受訪嘉賓：李蔚 教授

主要研究方向：設(shè)計(jì)和應(yīng)用生物信息學(xué)算法來評(píng)估腫瘤等疾病發(fā)生發(fā)展過程中的全局調(diào)控機(jī)制，在大規(guī)?；蚪M數(shù)據(jù)及表觀遺傳學(xué)數(shù)據(jù)分析方面有著堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。參與完成人類基因組計(jì)劃，主導(dǎo)完成了中國(guó)第一個(gè)微生物基因組計(jì)劃等重大項(xiàng)目。所開發(fā)的BSMAP、RSeqQC等算法，目前已成為Bisulfite-seq、RNA-seq數(shù)據(jù)分析等多個(gè)生信領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)算法?，F(xiàn)已在高影響因子期刊上發(fā)表超過180篇論文，其中23篇作為通訊作者發(fā)表在Nature、Science、Cell系列刊物(包括子刊)，H-index 高達(dá)79（發(fā)表的論文中有79篇引用超過79次）。

專注腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域的國(guó)家高新技術(shù)企業(yè)——求臻醫(yī)學(xué)，早在創(chuàng)業(yè)之前，首席科學(xué)家李蔚教授就于2008年開始深耕甲基化領(lǐng)域，做了大量的甲基化大數(shù)據(jù)研發(fā)。并于2014年，在全球首次提出了“甲基化峽谷（canyon）”的概念。在癌癥的早期篩查領(lǐng)域，用基礎(chǔ)科研驅(qū)動(dòng)癌癥早篩技術(shù)創(chuàng)新，李蔚教授可謂是十四年磨一劍！

Q請(qǐng)介紹一下您聯(lián)合創(chuàng)立求臻醫(yī)學(xué)的初衷和定位？

李蔚教授：參與聯(lián)合創(chuàng)立求臻醫(yī)學(xué)說起來也是機(jī)緣，我跟孫大偉（求臻醫(yī)學(xué)董事長(zhǎng)）是中科院校友，跟周啟明（求臻醫(yī)學(xué)總裁兼首席技術(shù)官）是研究生隔壁宿舍同學(xué)。

2004年，我在華大基因和中科院生物物理研究所完成博士學(xué)位以后出國(guó)，此后一直在國(guó)外做基礎(chǔ)科學(xué)研究。作為科學(xué)家，我主要關(guān)注基礎(chǔ)科研的創(chuàng)新研究。同時(shí)我也覺得，如果能夠跟一些志同道合的朋友們一起為現(xiàn)在的病人做些事情，也是非常有意思、有意義的。我一直以來都有做企業(yè)的想法，但作為科學(xué)家，我不大擅長(zhǎng)企業(yè)運(yùn)營(yíng)，剛好大偉和啟明邀請(qǐng)我一起創(chuàng)辦企業(yè)，所以求臻醫(yī)學(xué)的創(chuàng)立是水到渠成的事情。

2017年底，我們共同創(chuàng)立了求臻醫(yī)學(xué)，主要是希望為中國(guó)的癌癥檢測(cè)做出一定貢獻(xiàn)。大偉、啟明、牛北方（求臻醫(yī)學(xué)首席信息官）是行業(yè)老兵，在企業(yè)運(yùn)營(yíng)、實(shí)驗(yàn)室管理、生信分析方面有多年的經(jīng)驗(yàn)，所以從求臻醫(yī)學(xué)創(chuàng)立之初就不用擔(dān)心業(yè)務(wù)問題。

而作為首席科學(xué)家，我的愿景是能通過基礎(chǔ)科學(xué)研究，為求臻在未來5-10年開發(fā)具有獨(dú)特創(chuàng)新性的、有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品或技術(shù)解決方案，而不是僅限于研發(fā)市面現(xiàn)有的產(chǎn)品，因?yàn)楝F(xiàn)階段的產(chǎn)品同質(zhì)化比較嚴(yán)重，不能很好地形成很高的技術(shù)壁壘。

Q求臻醫(yī)學(xué)的產(chǎn)品和服務(wù)體系，主要在哪些方向布局？

李蔚教授：求臻醫(yī)學(xué)聚焦中國(guó)的實(shí)體腫瘤、血液系統(tǒng)腫瘤及早期篩查的NGS市場(chǎng)，產(chǎn)品包括：ChosenOne 599?泛癌種、ChosenOne?500泛癌種、ChosenLung?肺癌27基因檢測(cè)以及結(jié)直腸癌、乳腺癌、血液系統(tǒng)腫瘤等九大系統(tǒng)腫瘤的20余項(xiàng)腫瘤檢測(cè)產(chǎn)品。

在夯實(shí)基礎(chǔ)后，我們也開始布局產(chǎn)業(yè)上游，包括推進(jìn)IVD產(chǎn)品的開發(fā)及III類醫(yī)療器械的注冊(cè)，除了肺癌、腸癌產(chǎn)品即將完成注冊(cè)申報(bào)外，我們還有腫瘤大Panel、甲基化早篩產(chǎn)品準(zhǔn)備臨床報(bào)批。未來我們每年都將有至少一款I(lǐng)VD產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

Q求臻醫(yī)學(xué)很早就在腫瘤早篩市場(chǎng)內(nèi)開始布局，您從什么時(shí)候開始關(guān)注癌癥早篩？

李蔚教授：“癌癥早篩”是一個(gè)商業(yè)用語，是基于市場(chǎng)需求的一種表述方式。十年前沒有人提癌癥早篩，因?yàn)槟菚r(shí)可能還沒有這個(gè)市場(chǎng)或者概念。剛提到我主要專注于基礎(chǔ)科學(xué)研究，之所以跟癌癥早篩產(chǎn)生關(guān)系，是因?yàn)樵缭?008年，我在貝勒實(shí)驗(yàn)室就申請(qǐng)到了美國(guó)NIH的表觀基因組學(xué)路線圖計(jì)劃（Roadmap?Epigenomics?Project）。

作為該計(jì)劃的生物信息分析團(tuán)隊(duì)重要成員，從那時(shí)開始，我就做了大量的甲基化大數(shù)據(jù)研發(fā)。當(dāng)然，在那時(shí)候我并沒有想到甲基化會(huì)對(duì)癌癥早篩有幫助，而是完全基于對(duì)基礎(chǔ)研究的興趣去做甲基化大數(shù)據(jù)研發(fā)。

在這里我也想強(qiáng)調(diào)一下基礎(chǔ)科學(xué)研究的重要性，如果只是根據(jù)市場(chǎng)需求來做研究的話，就很難出現(xiàn)突破性的技術(shù)。在基因編輯和免疫治療興起之后，美國(guó)的科學(xué)界更加大力提倡要花錢做基礎(chǔ)科研。這是因?yàn)榛蚓庉嫼兔庖咧委熯@兩個(gè)對(duì)人類健康產(chǎn)生重要影響的技術(shù)是過去15-20年科學(xué)家基于基礎(chǔ)研究得到的結(jié)果。所以，如果沒有基礎(chǔ)研究，再過5-10年也沒有新的突破性技術(shù)來造福病人。

我們實(shí)驗(yàn)室涉足早篩也正是反映了這一點(diǎn)，我們從2008年開始做技術(shù)儲(chǔ)備，那時(shí)候跟早篩市場(chǎng)是沒有多大關(guān)系的。希望我們多年的技術(shù)儲(chǔ)備能夠應(yīng)用于今天的早篩市場(chǎng)。眾所周知，癌癥早篩市場(chǎng)的潛力非常大，但是國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)上都還沒有出現(xiàn)非常完善的產(chǎn)品，各公司都有自己的機(jī)會(huì)，因?yàn)槭袌?chǎng)足夠大。我覺得未來在中國(guó)或者美國(guó)，都會(huì)出現(xiàn)一些癌癥早篩市場(chǎng)的巨頭。

Q您覺得目前癌癥早篩存在哪些挑戰(zhàn)？有哪些技術(shù)路線？一款好的癌癥早篩產(chǎn)品應(yīng)該具備哪些特征？

李蔚教授：技術(shù)上需要突破的地方還有很多，比如，如何將cfDNA更加精準(zhǔn)地轉(zhuǎn)化為可提取的數(shù)據(jù)。雖然現(xiàn)在有各種各樣的技術(shù)方案，但是并沒有一個(gè)完美的、能夠“秒殺”同行的方案，每個(gè)公司的方案都有自己的特點(diǎn)。目前市面上的早篩產(chǎn)品，對(duì)早期癌癥的檢測(cè)的精度還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。另外，得到病人的大數(shù)據(jù)以后，如何能夠把其中的信息提取出來，這也是非常重要的一環(huán)，也是我們實(shí)驗(yàn)室十四年來潛心做技術(shù)儲(chǔ)備時(shí)想要得到的答案。

我們現(xiàn)在主要專注于將甲基化技術(shù)應(yīng)用于癌癥早篩，這幾乎是所有大企業(yè)形成的一個(gè)關(guān)于技術(shù)路線的共識(shí)。比如GRAIL在幾年前花費(fèi)大量資金去嘗試somatic mutation、甲基化、CNV等不同的技術(shù)路線，最終還是決定選擇all-in甲基化的技術(shù)路線。他們泛癌種的產(chǎn)品也完全是從甲基化技術(shù)路線出發(fā)。目前美國(guó)唯一獲批的產(chǎn)品Cologuard，也是通過檢測(cè)糞便DNA甲基化來實(shí)現(xiàn)結(jié)直腸癌的早期發(fā)現(xiàn)。除了甲基化以外，還有外泌體、突變、copy number、免疫細(xì)胞異常變化等不同技術(shù)路線，但個(gè)人更看好甲基化。

關(guān)于早篩產(chǎn)品應(yīng)該具備什么特征有著不同的考量標(biāo)準(zhǔn)。美國(guó)特別看重產(chǎn)品的陽性預(yù)測(cè)值（PPV），這是FDA批準(zhǔn)或保險(xiǎn)公司納入報(bào)銷時(shí)考慮的重要指標(biāo)。中國(guó)的早篩產(chǎn)品主要是患者自費(fèi)，但是美國(guó)的早篩產(chǎn)品費(fèi)用主要由保險(xiǎn)公司報(bào)銷，所以一款好的早篩產(chǎn)品需要滿足保險(xiǎn)公司對(duì)投入產(chǎn)出比的期望值。同時(shí)，產(chǎn)品的其他指標(biāo)如靈敏度和特異性也很重要。

Q您在Nature、Cell等期刊發(fā)表文章180余篇，并基于大數(shù)據(jù)分析在全球首次提出了“甲基化峽谷（canyon）”概念并用于腫瘤早篩，成為生物信息學(xué)推動(dòng)生物學(xué)發(fā)展的典范，請(qǐng)您簡(jiǎn)單介紹下相關(guān)成果。

李蔚教授：我們實(shí)驗(yàn)室早在2014年就發(fā)表了一篇《自然·遺傳學(xué)》（Nature Genetics）文章，提出了“甲基化峽谷（canyon）”這個(gè)概念。“甲基化峽谷（canyon）”跟傳統(tǒng)的啟動(dòng)子或增強(qiáng)子基因都沒有關(guān)系，它在正常細(xì)胞的甲基化水平特別低，低于10%?！凹谆瘝{谷（canyon）”在人的各種正常組織中都是高度保守的，跟組織生理沒有太大關(guān)聯(lián)。很多保守基因特別是與發(fā)育相關(guān)的基因都存在甲基化峽谷修飾。

后來，我們發(fā)表在《基因組生物學(xué)》（Genome Biology）的文章發(fā)現(xiàn)，在癌癥里面一些大峽谷區(qū)域通常都變得高度甲基化（hypermethylation）,而且這種變化是pan-cancer的，跟癌癥類型沒有多大關(guān)系。

有意思的是，雖然大家普遍認(rèn)為甲基化水平與基因表達(dá)相關(guān)，但是沒有直接證據(jù)可以證明甲基化能調(diào)控基因的表達(dá)。我們?cè)O(shè)計(jì)了一套巧妙的系統(tǒng)，人為的定點(diǎn)改變甲基化峽谷修飾模式，發(fā)現(xiàn)受甲基化峽谷修飾的原癌基因表達(dá)顯著上調(diào)，而之前傳統(tǒng)的啟動(dòng)子區(qū)CpG島的甲基化水平改變并未影響該基因的表達(dá)。這是首個(gè)直接的證據(jù)，能證明甲基化峽谷模式改變能直接上調(diào)原癌基因表達(dá)。

最近又有領(lǐng)域內(nèi)的同仁進(jìn)一步豐富了甲基化峽谷修飾的精細(xì)機(jī)制，并且把這個(gè)重要成果發(fā)表在《科學(xué)》（Science）上，這些都說明甲基化峽谷修飾是一種理想的腫瘤早期檢測(cè)靶標(biāo)。

Q在癌癥早篩方面，為何求臻醫(yī)學(xué)選擇從泛癌早篩產(chǎn)品切入，而非單癌？

李蔚教授：這個(gè)跟我們的基礎(chǔ)研究直接相關(guān)，剛才也提到，在癌癥里面這些大峽谷區(qū)域通常都變得高度甲基化（hypermethylation）,而且這種變化是pan-cancer的，跟癌癥類型沒有多大關(guān)系。所以，從這個(gè)角度出發(fā)，我們覺得適合做一個(gè)pan-cancer的產(chǎn)品。而且，現(xiàn)在把癌癥按照分子分型來進(jìn)行分類而非按組織分類是個(gè)流行的趨勢(shì)，同時(shí)，泛癌種早篩產(chǎn)品更符合未來市場(chǎng)需求。

Q基于“甲基化峽谷”檢測(cè)去做泛癌早篩產(chǎn)品，相比傳統(tǒng)的以CpG島作為特定的檢測(cè)靶點(diǎn)的甲基化檢測(cè)方法有什么優(yōu)勢(shì)？

李蔚教授：CpG島相對(duì)較短，只有大峽谷的十分之一左右。不同于cpG島甲基化，甲基化峽谷修飾是一段通常大于3.5 kb，個(gè)別甚至大于20 kb的低甲基化區(qū)域。檢測(cè)的片段長(zhǎng)度越長(zhǎng)、信號(hào)越強(qiáng)，結(jié)果就會(huì)更加穩(wěn)定可靠。大峽谷甲基化水平在正常組織都非常低，但是在癌癥組織中卻非常高，這個(gè)巨大的變化會(huì)讓癌癥信號(hào)的發(fā)現(xiàn)變得更加容易。

總而言之，大峽谷有三個(gè)優(yōu)勢(shì)：1.在正常組織中很低，在癌癥組織中很高，因此容易檢測(cè)得到；2.檢測(cè)的目標(biāo)范圍寬，信號(hào)更強(qiáng)，檢測(cè)結(jié)果更加準(zhǔn)確；3.是一種泛癌種檢測(cè)指標(biāo)，非常cost-effective。我們此前發(fā)的文章是基于美國(guó)病人的組織樣本數(shù)據(jù)做的分析，求臻醫(yī)學(xué)正在實(shí)現(xiàn)基于中國(guó)人群的由組織活檢向液體活檢技術(shù)平臺(tái)的轉(zhuǎn)化。

Q液體活檢的應(yīng)用熱點(diǎn)除了癌癥早篩，還有復(fù)發(fā)早檢，如MRD領(lǐng)域發(fā)展迅速，早于影像學(xué)提示復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，求臻醫(yī)學(xué)在這方面有何布局？李蔚教授：實(shí)體瘤患者在根治性治療后體內(nèi)若殘存微小病灶，即molecular minimal residual disease（MRD），可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)，從而產(chǎn)生不良預(yù)后?，F(xiàn)在通過ctDNA檢測(cè)MRD已經(jīng)成為當(dāng)前的熱點(diǎn)。

求臻醫(yī)學(xué)的MRD檢測(cè)產(chǎn)品ChosenOne—MRD，采用全基因組測(cè)序與超高深度靶向測(cè)序雙引擎開發(fā)模式。全基因組測(cè)序的優(yōu)勢(shì)是建庫(kù)的復(fù)雜度低，減少了引入人為突變的概率；并且增加了測(cè)序的廣度，聯(lián)合檢測(cè)微小結(jié)構(gòu)變異，可以極大提升檢出概率從而降低檢測(cè)下限。

而超高深度靶向測(cè)序結(jié)合了自主UMI分子標(biāo)簽、鏈間矯正及AI主動(dòng)降噪技術(shù)等黑科技，抑制了PCR隨機(jī)錯(cuò)誤及測(cè)序系統(tǒng)錯(cuò)誤的發(fā)生概率，提升了信噪比，使微小殘留無處遁形。我們可以穩(wěn)定檢出MAF低至2?的突變，符合共識(shí)要求，相關(guān)產(chǎn)品將在不久的將來與大家見面。

Q您曾參與人類基因組計(jì)劃，在求臻醫(yī)學(xué)也主導(dǎo)了《中國(guó)腫瘤基因圖譜計(jì)劃》（簡(jiǎn)稱“CGAC計(jì)劃”），見證并引領(lǐng)了行業(yè)的發(fā)展。能否分享一下，您所看到的行業(yè)發(fā)展的趨勢(shì)和您對(duì)行業(yè)未來的展望？

李蔚教授：當(dāng)我還是學(xué)生身份，以及后來我在華大基因任職的時(shí)候（1999-2003年期間），華大基因的定位還是科研服務(wù)，公司的客戶數(shù)量和經(jīng)濟(jì)效益都很有限。但后來基因檢測(cè)直接面向消費(fèi)市場(chǎng)時(shí)，整個(gè)行業(yè)就發(fā)生了翻天覆地的變化。未來，消費(fèi)基因組學(xué)（consumer genomics）將是一個(gè)擁有巨大潛力的產(chǎn)業(yè)，相當(dāng)于20年前的google所在的IT行業(yè)。

在美國(guó)，有大量的初創(chuàng)企業(yè)的創(chuàng)始人都是來自于基因組學(xué)、疾病診斷等領(lǐng)域。目前大家普遍認(rèn)為，基因組學(xué)的數(shù)據(jù)就是具有巨大價(jià)值的財(cái)富。像美國(guó)的23andme和Ancestry.com積累了大量的人類基因數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)本身就是非常大的財(cái)富，他們可以跟藥企合作進(jìn)行藥物研發(fā)，這也是我們研究小組重點(diǎn)研究的方向之一。

未來我們將基于大人群的基因組、表觀基因組、轉(zhuǎn)錄組大數(shù)據(jù)找到更多與疾病相關(guān)的致病基因和biomarker，然后與傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室合作，在動(dòng)物模型上驗(yàn)證新的基因與疾病的作用關(guān)系。基因組學(xué)對(duì)生命科學(xué)研究是具有開創(chuàng)性和顛覆性的，因?yàn)閭鹘y(tǒng)生物學(xué)的研究模式是先在酵母、小鼠、細(xì)胞系等模型上進(jìn)行，然后在病人身上進(jìn)行臨床試驗(yàn)；而傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究是discovery in animal, test in patient；有了基因組學(xué)的研究方法以后，研究模式轉(zhuǎn)變?yōu)椤皉everse-translational research”，即先通過基因組學(xué)在大人群上找致病位點(diǎn)和biomarker，找到以后再回到動(dòng)物上做test，經(jīng)過動(dòng)物驗(yàn)證以后再回歸到病人，以此實(shí)現(xiàn)一個(gè)研究的大閉環(huán)。

在商業(yè)的角度看，基因組學(xué)數(shù)據(jù)就是財(cái)富，將來會(huì)有很多公司基于這些數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)可觀的營(yíng)收。對(duì)于消費(fèi)者來講，疾病的早篩早查早診，都得益于基因組學(xué)研究取得的進(jìn)展。從基礎(chǔ)研究、商業(yè)發(fā)展和消費(fèi)者健康獲益三方面，基因組學(xué)都起到了巨大的推動(dòng)作用。

當(dāng)市場(chǎng)的熱情被技術(shù)和前景點(diǎn)燃之后，整個(gè)行業(yè)需要考慮如何培育適當(dāng)?shù)纳虡I(yè)生態(tài)。例如，中國(guó)擁有更多的人口和臨床資源，我們應(yīng)該和中國(guó)醫(yī)院合作進(jìn)行大樣本的研究和應(yīng)用，加快腫瘤基因檢測(cè)領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)及規(guī)范的制定。

《中國(guó)腫瘤基因圖譜計(jì)劃》是由國(guó)家人類遺傳資源中心牽頭的，求臻醫(yī)學(xué)作為唯一企業(yè)單位參與其中的前瞻性項(xiàng)目，項(xiàng)目以合作研究的形式，在全國(guó)約70家醫(yī)院開展，相信隨著CGAC項(xiàng)目的實(shí)施，項(xiàng)目中前瞻性的數(shù)據(jù)可以幫助臨床專家及行業(yè)人士制定行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)臨床實(shí)踐，發(fā)表高水平文章，搶占腫瘤基因大數(shù)據(jù)學(xué)術(shù)制高點(diǎn)，切實(shí)幫助解決尚未滿足的臨床需求，最終推動(dòng)中國(guó)腫瘤基因檢測(cè)領(lǐng)域相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及規(guī)范的制定！

自成立以來，求臻醫(yī)學(xué)始終將創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)放于首要位置，基于多年的的基礎(chǔ)研究和實(shí)踐積累，目前已在甲基化檢測(cè)技術(shù)方面擁有深厚根基，我們將利用求臻醫(yī)學(xué)國(guó)際領(lǐng)先技術(shù)優(yōu)勢(shì)不斷開發(fā)出更優(yōu)質(zhì)的、具有差異化的腫瘤早期篩查與診斷產(chǎn)品和服務(wù)，提供腫瘤精準(zhǔn)診斷的全流程解決方案,為更多腫瘤患者帶來福音。

求臻醫(yī)學(xué)是專注腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域的國(guó)家高新技術(shù)企業(yè)，以新一代基因測(cè)序和先進(jìn)信息挖掘技術(shù)為基礎(chǔ)，依托《中國(guó)腫瘤基因圖譜計(jì)劃》和《腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)平臺(tái)》項(xiàng)目，深度融合基因檢測(cè)和人工智能，致力于腫瘤液態(tài)活檢領(lǐng)域診斷產(chǎn)品的開發(fā)及智能迭代升級(jí)，業(yè)務(wù)涵蓋腫瘤早篩、伴隨診斷、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、預(yù)后評(píng)估等多場(chǎng)景應(yīng)用領(lǐng)域；同時(shí)不斷探索發(fā)現(xiàn)中國(guó)人腫瘤基線及特異的生物標(biāo)志物，助力抗腫瘤藥物的研發(fā)。求臻醫(yī)學(xué)成立伊始，便快速布局產(chǎn)業(yè)鏈上下游，積極引入海內(nèi)外頂尖科學(xué)家團(tuán)隊(duì)，持續(xù)加大在研發(fā)科研領(lǐng)域的投入，目前已擁有55項(xiàng)專利、62項(xiàng)基于大Panel的生信軟件著作權(quán)等科技成果。

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