屠呦呦獲諾貝爾獎(jiǎng)揭示中藥現(xiàn)代化的成功路徑

2015年10月5日，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所終身研究員兼首席研究員屠呦呦與來(lái)自日本、愛(ài)爾蘭的兩位科學(xué)家，因在寄生蟲疾病治療研究方面取得的成就，共同榮獲2015年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。屠呦呦對(duì)青蒿素的發(fā)現(xiàn)，讓中國(guó)本土科學(xué)家第一次登上諾貝爾獎(jiǎng)的世界舞臺(tái)。她也成為中國(guó)科學(xué)家因在中國(guó)本土進(jìn)行的科學(xué)研究而榮獲諾貝爾科學(xué)獎(jiǎng)的第一人，這是中國(guó)醫(yī)學(xué)界迄今為止獲得的最高獎(jiǎng)項(xiàng)，也是中醫(yī)藥成果獲得的最高獎(jiǎng)項(xiàng)。

A 青蒿素的發(fā)現(xiàn)源于醫(yī)藥古籍

北大著名生物學(xué)教授饒毅曾在《中藥的科學(xué)研究豐碑》中，梳理了青蒿素發(fā)現(xiàn)的來(lái)龍去脈，并聲稱“在古代和近現(xiàn)代中文文獻(xiàn)及醫(yī)療實(shí)踐中，可能還有尚待重新發(fā)現(xiàn)的珍寶。”，而屠呦呦的成果如獲得世界肯定“將有利于中國(guó)和世界認(rèn)識(shí)中藥是尚未充分開(kāi)發(fā)的寶庫(kù)”。在屠呦呦獲得拉斯克獎(jiǎng)后，學(xué)者錢鋼等也在微博上強(qiáng)調(diào)屠呦呦“當(dāng)年在實(shí)驗(yàn)中陷入困境，最后遍查古籍，在1700年前東晉葛洪的《肘后備急方》中找到線索 青蒿一握，以水二升漬，絞取汁。”這才做出了挽救幾百萬(wàn)人生命的成果。

對(duì)此說(shuō)法，其實(shí)早有爭(zhēng)議。反對(duì)中醫(yī)者認(rèn)為不能夸大中醫(yī)藥古籍在發(fā)現(xiàn)青蒿素的過(guò)程中起到的作用。例如，他們認(rèn)為，雖然部分中醫(yī)藥方里有青蒿治瘧疾的方子，但是基本上都是按傳統(tǒng)的中藥用法加熱煎服，這將破壞青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)，從而失去治療作用，因此在中醫(yī)藥的實(shí)踐歷史上，可以說(shuō)青蒿沒(méi)有起到治瘧疾的作用。而明確記載青蒿治“瘧疾寒熱”、并引用葛洪的“肘后方”中使用方法的中藥大典《本草綱目》，則根本就是搞錯(cuò)了藥的種類——李時(shí)珍認(rèn)為能用來(lái)治瘧疾的“香蒿”青蒿，實(shí)際上并不含有治瘧疾的有效成分青蒿素，而另一種李時(shí)珍沒(méi)有提到有治瘧疾作用的“臭蒿”黃花蒿，才是真正含有青蒿素的有效藥物，并認(rèn)為“青蒿素”實(shí)際上應(yīng)該叫做“黃花蒿素”。著名科普作家方舟子就曾表達(dá)過(guò)這種觀點(diǎn)。

不過(guò)，這種觀點(diǎn)實(shí)際上有所偏頗。饒毅稱：“青蒿不僅記載于古代中藥書中，而且在1950年代和1960年代，中國(guó)民間也有使用的記錄?！庇匈Y料顯示，江蘇高郵縣一直有使用青蒿治瘧疾的做法。雙氫青蒿素發(fā)明人李英回憶稱，1958年高郵就有用青蒿汆湯治療瘧疾的記錄，在1969年，當(dāng)?shù)剞r(nóng)村醫(yī)生和群眾還利用當(dāng)?shù)厍噍镩_(kāi)展瘧疾的群防群治，取得了“良好的效果”——70年代的某些實(shí)驗(yàn)顯示，某些提取工藝不存在提取溫度超過(guò)60攝氏度，有效成分就會(huì)被破壞的現(xiàn)象。該地區(qū)青蒿的療效或許與此有關(guān)。

而關(guān)于青蒿和黃花蒿“張冠李戴”的問(wèn)題，據(jù)2009年出版的屠呦呦著《青蒿及青蒿素類藥物》稱，這是當(dāng)初日本植物學(xué)家在編訂草本植物的英文名稱時(shí)，誤將青蒿系到通用植物分類中的Artemisia apiacea hance下，而黃花蒿則被定名為Artemisia annua Linn。實(shí)際上，根據(jù)李時(shí)珍描述的植物性狀，日本學(xué)者定名有誤，青蒿其實(shí)就是Artemisia annua Linn，即含有青蒿素成分的那種有效藥物。而Artemisia apiacea hance則是另一種不相干的植物“邪蒿”。至于“黃花蒿”，屠呦呦認(rèn)為另有其物，而據(jù)有的學(xué)者研究，黃花蒿可能是青蒿的晚出異名，《本草綱目》對(duì)兩者的記載都是“味苦”，兩者實(shí)際為一回事。

因此，屠呦呦認(rèn)為李時(shí)珍《本草綱目》中并未弄錯(cuò)，所載“青蒿”即含有青蒿素的正品。她認(rèn)為，《肘后備急方》及《本草綱目》對(duì)青蒿素的發(fā)現(xiàn)是起到很大作用的。

在19世紀(jì)發(fā)明的奎寧及其衍生物面對(duì)惡性瘧原蟲的抗藥性越來(lái)越力不從心的時(shí)候，青蒿素及相關(guān)衍生藥物的誕生，給全世界遭受瘧疾折磨的患者帶來(lái)了福音。按諾貝爾官方網(wǎng)站的描述，據(jù)估計(jì)，全球每年有接近2億人感染瘧疾，而采用青蒿素與其他藥物聯(lián)合使用的復(fù)方療法，可以將瘧疾的總體致死率減少20%，兒童致死率減少30%。這意味著僅在非洲，青蒿素每年就挽救了超過(guò)10萬(wàn)人。而這一對(duì)人類的重大貢獻(xiàn)，確實(shí)與中國(guó)古代傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)有相當(dāng)?shù)年P(guān)系。

但必須承認(rèn)，青蒿素取得如此重大貢獻(xiàn)，更大功勞應(yīng)歸功現(xiàn)代醫(yī)學(xué)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，雖然發(fā)現(xiàn)青蒿與治療瘧疾有關(guān)，在歷史上確實(shí)并未成為廣泛有效的抗瘧藥物。

不過(guò)，即便青蒿素的發(fā)明與中醫(yī)典籍的記載有相當(dāng)關(guān)系，直接應(yīng)用青蒿治療瘧疾的實(shí)踐確實(shí)也有過(guò)，但在中國(guó)歷史上，青蒿確實(shí)并未成為過(guò)廣泛使用并被證明有效的抗瘧藥物。即便在《本草綱目》出現(xiàn)以后，中國(guó)的瘧疾肆虐情況依然嚴(yán)重——如明嘉靖四十年1561 永寧爆發(fā)瘧疾,“疫死千人”；萬(wàn)歷三十一年，瘧疾又流行于浙江的嘉興地區(qū)，“瘧疾盛行,腹腫則死”。1693年，清康熙帝患瘧疾,當(dāng)時(shí)所有宮廷御醫(yī)和民間中醫(yī)都束手無(wú)策，后吃法國(guó)傳教士提供的金雞納樹(shù)皮粉末抗瘧藥奎寧的原料而康復(fù)，于是斥中醫(yī)為“南方庸醫(yī)”。直到新中國(guó)建國(guó)前夕，中國(guó)有瘧疾病人三千萬(wàn)，當(dāng)時(shí)每年病死有數(shù)十萬(wàn)，瘧疾位于五大傳染病之列。

而在1963年版的《中國(guó)藥典》中，雖然也記載了青蒿主治“瘧疾寒熱”，但同樣未給出科學(xué)的服用方法。

B 經(jīng)歷嚴(yán)格的現(xiàn)代制藥流程

事實(shí)上，青蒿成為真正有用的藥物，是經(jīng)歷了嚴(yán)格的現(xiàn)代制藥流程之后。當(dāng)屠呦呦確認(rèn)青蒿的粗提取物對(duì)鼠瘧、猴瘧原蟲抑制率達(dá)100%后。一套現(xiàn)代制藥流程便啟動(dòng)了。這種“提純——再試驗(yàn)——測(cè)定化學(xué)結(jié)構(gòu)——分析毒性藥效——?jiǎng)游镌囼?yàn)——臨床試驗(yàn)——提取工藝的優(yōu)化——生產(chǎn)工藝”的模式，是所有現(xiàn)代正規(guī)藥物出廠上架前必經(jīng)的流程。經(jīng)過(guò)這個(gè)流程后所得的青蒿素，無(wú)論是治療效果還是毒副作用都非常明確，從此確立了在抗瘧疾藥物中的王牌地位。

而這個(gè)過(guò)程，與傳統(tǒng)的五行相生等中醫(yī)理論和君臣相佐等中藥理論，已經(jīng)是完全沒(méi)有任何關(guān)系。

青蒿素作為世界上新興的抗瘧疾類藥物，其發(fā)明過(guò)程與1820年誕生的老牌抗瘧疾藥物奎寧，以及阿司匹林、嗎啡等藥物其實(shí)非常相似。其實(shí)質(zhì)都是古人通過(guò)經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了某些植物具有特定治療，但只有經(jīng)過(guò)現(xiàn)代方法提取某些有效成分，如同柳樹(shù)皮中提取阿司匹林、金雞納樹(shù)中提取奎林、罌粟樹(shù)中提取嗎啡一樣，當(dāng)青蒿素從青蒿這種植物中剝離開(kāi)來(lái)，成為療效和不良反應(yīng)都十分明確真正的藥物時(shí)，才能真正意義上地造福人類。

這也是所有現(xiàn)代藥物的研發(fā)路徑。而許多“古方上”未經(jīng)驗(yàn)證卻號(hào)稱具有神效的中藥，如果不經(jīng)過(guò)這么一個(gè)研發(fā)驗(yàn)證過(guò)程，無(wú)法進(jìn)入對(duì)制藥過(guò)程要求嚴(yán)格的發(fā)達(dá)國(guó)家市場(chǎng)，遲早將走向消亡。在這方面，青蒿素可謂給中國(guó)的傳統(tǒng)藥物做出了榜樣。

C 青蒿素的研制成功與“舉國(guó)體制”有關(guān)

青蒿素的發(fā)現(xiàn)，還源于一個(gè)非常“中國(guó)特色”的決定。在上世紀(jì)六、七十年代的越南戰(zhàn)場(chǎng)上，由于瘧疾的流行，作戰(zhàn)雙方的士兵紛紛感染瘧疾，嚴(yán)重地影響了部隊(duì)?wèi)?zhàn)斗力，惡性瘧原蟲的出現(xiàn)更成為當(dāng)時(shí)瘧疾防治的主要難題。由于北越政府缺乏相應(yīng)的研究機(jī)構(gòu)和科研條件，他們只能轉(zhuǎn)而求助于中國(guó)。

1967年5月23日，在毛澤東和周恩來(lái)的指示之下，來(lái)自全國(guó)各地的科研人員聚集北京就瘧疾防治藥物和抗藥性研究工作召開(kāi)了一個(gè)協(xié)作會(huì)議；一項(xiàng)具有國(guó)家機(jī)密性質(zhì)、代號(hào)為“523項(xiàng)目”的計(jì)劃就此啟動(dòng)了。該項(xiàng)目組織了來(lái)自60多個(gè)研究機(jī)構(gòu)和單位的500多名研究人員參與，項(xiàng)目的目標(biāo)是要盡快研制出能抑制瘧疾的藥物。

在這個(gè)持續(xù)多年的項(xiàng)目攻關(guān)中，來(lái)自中醫(yī)科學(xué)院北京中藥研究所的屠呦呦領(lǐng)導(dǎo)的小組最先取得了明顯的成果，率先從植物青蒿中提取了對(duì)鼠瘧、猴瘧原蟲抑制率達(dá)100%的有效提取物，并將成果展示給了其余的科研小組。隨后，山東、云南等地的研究所也獲得了非常有意義的研究成果。

最終，集合舉國(guó)之力，有著成熟治療作用的青蒿素被中國(guó)人發(fā)現(xiàn)并推廣到了全世界。

從傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，還能發(fā)掘出青蒿素這種諾貝爾級(jí)別的成果嗎？用“砒霜成分治療白血病”可能會(huì)是下一個(gè)受到關(guān)注的重大成果。

用砒霜治病，中藥有傳統(tǒng)，西方也曾用過(guò)。含砷的中藥有砒霜、砒石、雄黃、雌黃等。北宋的《開(kāi)寶詳定本草》、明朝李時(shí)珍的《本草綱目》都記載了砒霜的藥性。在上世紀(jì)六、七十年代，在巡回醫(yī)療過(guò)程中，中國(guó)醫(yī)學(xué)人員在從民間中醫(yī)得知可用砒霜、輕粉（氯化亞汞）和蟾酥等治療淋巴結(jié)核和癌癥后，通過(guò)一系列艱難的研究加上許多后來(lái)者的卓越貢獻(xiàn)，尤其是哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中醫(yī)科的張亭棟的貢獻(xiàn)，最終揭示了砒霜的化學(xué)成分三氧化二砷對(duì)白血病的治療可以起關(guān)鍵作用。

這個(gè)成果曾獲得葛蘭素史克生命科學(xué)杰出成就獎(jiǎng)，其重要性可能以后會(huì)獲得更大的承認(rèn)，饒毅教授認(rèn)為，張亭棟的成果足以獲得諾貝爾獎(jiǎng)。

像屠呦呦、張亭棟這樣，從中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)中汲取靈感，獲得重大醫(yī)學(xué)成就的案例，還會(huì)有多少？

青蒿素的研制，緣于一項(xiàng)“政治任務(wù)”。雖然任務(wù)最終完成了，但付出的成本其實(shí)相當(dāng)大。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在“523計(jì)劃”實(shí)行的10多年中，全國(guó)共收集抗瘧中草藥和驗(yàn)方上萬(wàn)個(gè)，廣篩提取物5000多種，最終找到了青蒿這么一個(gè)唯一有效的品種。而萬(wàn)一青蒿也被證明毫無(wú)用處，那么這項(xiàng)任務(wù)可能就會(huì)與華北平原上建設(shè)的防備蘇聯(lián)坦克的“人造山”一樣，完全打了水漂。而當(dāng)時(shí)除了“兩彈一星”以及“523”這種“國(guó)字號(hào)”工程，其他的科研項(xiàng)目幾乎完全停滯。如今要想再來(lái)這種不計(jì)成本的的大規(guī)模工程，則基本沒(méi)有可能。

在這種情況下，不得不說(shuō)青蒿素的發(fā)現(xiàn)是“特殊年代的奇跡”。

而且，即便中藥是“尚未充分開(kāi)發(fā)的寶庫(kù)”，但如果具體考察青蒿素的發(fā)現(xiàn)過(guò)程，可以知道，通往這個(gè)寶庫(kù)的可能是一條艱難險(xiǎn)途。例如，被認(rèn)為是發(fā)現(xiàn)青蒿素重要線索的葛洪《肘后備急方》，除去“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之?！?這條記載外，還另外記錄了40多個(gè)治療瘧疾的辦法，有些還十分荒唐，例如：“是日抱雄雞，一時(shí)令做大聲，無(wú)不差”“取蜘蛛一枚，著飯中合丸，吞之”等等。

要想從這些記載中發(fā)現(xiàn)出有用的信息，并加以驗(yàn)證，難度可想而知。從砒霜中提取有效成分治療白血病，同樣是一個(gè)非常艱難的過(guò)程，肯定會(huì)遇到過(guò)很多歧路，西方在十九世紀(jì)和二十世紀(jì)三十年代也曾用三氧化二砷治療白血病，但未獲普遍接受。如饒毅教授所說(shuō)，人們必須研讀文獻(xiàn)，可能還需透過(guò)幾層迷惑，才能發(fā)現(xiàn)哪一個(gè)藥是針對(duì)哪一個(gè)疾病。

D 重大成就給中藥現(xiàn)代化許多提示

雖然，在青蒿素這么一個(gè)挽救數(shù)百萬(wàn)人生命藥物的研制上，本質(zhì)上體現(xiàn)了一種現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的方法，與中醫(yī)、中藥理論可以說(shuō)完全無(wú)關(guān)。這也是為什么在諾貝爾獎(jiǎng)公布消息隨后的發(fā)布會(huì)上，有記者問(wèn)屠呦呦獲獎(jiǎng)是否是對(duì)中藥的一次獎(jiǎng)勵(lì)時(shí)，諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)給出了否定的答案。

但諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)稱，屠呦呦獲獎(jiǎng)是為了表彰她在“受到中藥的啟發(fā)”下對(duì)一種藥物的尋找過(guò)程。的確不可否認(rèn)，在古老藥方里留下的“青蒿”、“一握”是促成青蒿素提煉成功的關(guān)鍵提示。

這說(shuō)明，作為一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)幾千年的經(jīng)驗(yàn)學(xué)科，雖然其理論早已被證明沒(méi)有什么價(jià)值，但中藥的臨床療效，仍可以提示一種方向或較小的篩選集。有較高的可能從中提取出符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所要求的、真正能夠治療病癥的藥。

青蒿素發(fā)現(xiàn)的過(guò)程，還間接提示了，嚴(yán)格地研究其他中藥成分的作用，可能還會(huì)有更多發(fā)現(xiàn)。比如中國(guó)一些醫(yī)院模模糊糊用的一些藥、和很多企業(yè)馬馬虎虎地制造和推銷的一些藥，如果經(jīng)過(guò)嚴(yán)格檢驗(yàn)和研究，可能會(huì)更明確適應(yīng)癥、有更好療效。這樣世界才能接受，真正適合的病人才能得到幫助。

然而，與西方藥物研制通行的“軍團(tuán)式”開(kāi)發(fā)模式——眾多不同領(lǐng)域?qū)W科的專家的通力合作、越來(lái)越多地針對(duì)某種疾病有意識(shí)地設(shè)計(jì)、研發(fā)新藥相比，在中藥典籍中用科學(xué)手段“尋寶”是非常困難的。開(kāi)展中藥的現(xiàn)代化研究應(yīng)當(dāng)慎之又慎，立項(xiàng)之前應(yīng)從以下幾個(gè)方面真實(shí)客觀的評(píng)估：1、有效性；2、毒副作用；3、成本；4、方便性；5、成功率。綜合這幾方面因素得出的評(píng)估結(jié)果如果優(yōu)于目前正在使用的藥物才應(yīng)該立項(xiàng)。

來(lái)源：中國(guó)水運(yùn)報(bào)

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