仿制藥注冊“門檻”提高，醫(yī)藥行業(yè)將大洗牌

　　仿制藥

　　是指與商品名藥在劑量、安全性和效力、質(zhì)量、作用以及適應(yīng)癥上相同的一種仿制品copy。在仿制藥品許可中，其生物利用度是指仿制藥品經(jīng)測試反應(yīng)具有原研發(fā)產(chǎn)品的利用度的+/-20%。因此仿制藥的有效性和安全性難以得到完全的保證。

　　很多仿制藥品成分中含不同添加劑及內(nèi)在成分物質(zhì)，此有別于原研發(fā)藥廠的藥物，故認(rèn)為不具有生物等效性。仿制藥只是復(fù)制了原研發(fā)藥的主要成分的分子結(jié)構(gòu)，而原研發(fā)藥中其他成分的添加與仿制藥不同，由此兩者有療效差異。

　　原研藥

　　原研藥主要指原創(chuàng)性新藥，經(jīng)過對成千上萬種化合物層層篩選和嚴(yán)格的臨床試驗才得以獲準(zhǔn)上市。需要花費(fèi)15年左右的研發(fā)時間和數(shù)億美元，目前只有大型跨國制藥企業(yè)才有能力研制。

　　在我國，“原研藥”主要是指過了專利保護(hù)期的進(jìn)口藥。

　　12月3日，國家食品和藥品監(jiān)督管理總局CFDA發(fā)布《關(guān)于62家企業(yè)撤回87個藥品注冊申請的公告2015年第259號》以下簡稱“259號公告”，繼90家企業(yè)撤回164個藥品注冊申請后，又有62家企業(yè)撤回87個藥品注冊申請。短短一周時間，撤回的藥品注冊申請從509個品種增加到了596個，撤回率為36.74%。至此，1622個自查核查品種中已有近4成撤回或不批準(zhǔn)，而其中絕大多數(shù)都是仿制藥。

　　從7月22日的自查核查工作啟動至今，食藥總局持續(xù)發(fā)威，連續(xù)發(fā)文嚴(yán)查新藥臨床數(shù)據(jù)造假，提高仿制藥門檻，力挺高質(zhì)量仿制藥和創(chuàng)新藥的上市。

　　有業(yè)內(nèi)人士指出，回顧整個過程，就像看一部連續(xù)劇，接連出臺的各項舉措，將觸發(fā)“優(yōu)勝劣汰”的市場效應(yīng)，一場仿制藥企業(yè)的大洗牌即將到來。這對于整個行業(yè)來說，無疑是一場“海嘯”。

　　撤回名單涉及上市藥企和臨床機(jī)構(gòu)

　　事實上，在食藥總局發(fā)威前，不少企業(yè)抱著僥幸的態(tài)度在觀望。

　　隨著11月11日《關(guān)于8家企業(yè)11個藥品注冊申請不予批準(zhǔn)的公告》發(fā)布，眾多藥企才意識到問題的嚴(yán)重性，陸續(xù)開始撤回注冊申請。

　　根據(jù)咸達(dá)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，按食藥總局發(fā)布的多個公告中撤回的受理數(shù)排序，山東超越江蘇排名第一位。公告撤回和不批準(zhǔn)的受理號數(shù)占自查總數(shù)比例最大省份是陜西，已有57.58%受理號數(shù)已撤回或不批準(zhǔn)；海南以45.24%排第二；河南以34.78%排第三。

　　而食藥總局發(fā)布的注冊申請撤回名單中，涉及不少上市公司。浙江華海藥業(yè)股份有限公司、浙江康恩貝制藥股份有限公司、山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司、廣州白云山醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司、華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司、浙江亞太藥業(yè)股份有限公司等多家上市公司已就此事發(fā)布公告。

　　在業(yè)內(nèi)人士看來，仿制藥申報牽涉制藥企業(yè)、臨床機(jī)構(gòu)、CRO醫(yī)藥研發(fā)合同外包服務(wù)機(jī)構(gòu)三方，數(shù)據(jù)造假三方都可能有責(zé)任。為此，臨床試驗機(jī)構(gòu)也在此次整頓中遭公示“連坐”。

　　在259號文件中，首次公布撤回申請中數(shù)據(jù)的臨床機(jī)構(gòu)來源。其中，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院附屬協(xié)和醫(yī)院涉及的數(shù)量最多，達(dá)到了16個，并因為藥物臨床實驗數(shù)據(jù)涉嫌弄虛造假而被湖北食藥監(jiān)督管理局立案調(diào)查；其次是遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，總計有9個，同樣因為涉嫌數(shù)據(jù)弄虛造假而被食藥總局立案調(diào)查；中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院則以6個的數(shù)量位列第三。

　　CRO也不能幸免。259號公告中，提及16個合同研究機(jī)構(gòu)。其中，涉及撤回數(shù)最多的是廣州博濟(jì)新藥臨床研究中心，有8個；北京樂維生物技術(shù)有限公司和安徽萬邦醫(yī)藥科技有限公司均有6個，并列第二，其中，北京樂維此前也因卷入了臨床試驗數(shù)據(jù)涉嫌弄虛造假的事件而被公示。

　　藥企損失慘重，投入或打水漂

　　根據(jù)多家上市公司發(fā)布的公告顯示，各家藥企對撤回的藥品投入資金幾十萬元至幾千萬元不等。有企業(yè)表示，撤回申請后將積極開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作，加快公司質(zhì)量、療效確定并與原研產(chǎn)品質(zhì)量、療效一致的藥品盡快在國內(nèi)上市的步伐，比如華海藥業(yè)。

　　但也有企業(yè)此前的投入可能會打水漂。有公司發(fā)布的公告稱，公司將會對撤回的臨床價值和市場前景做進(jìn)一步評估后，確定是否繼續(xù)進(jìn)行深入的研究工作比如浙江亞太藥業(yè)股份有限公司。

　　藥明康德新藥開發(fā)有限公司高級副總裁牟驊分析認(rèn)為，企業(yè)撤回藥品的注冊申請，可能基于申報資料的形式/程序以及內(nèi)容/質(zhì)量兩大方面的原因。如系前者，則在進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整后應(yīng)能符合要求，重新申報后問題不大，但需為此付出時間成本和注冊成本。如系后者，則可能須進(jìn)行額外的/進(jìn)一步的研究，甚至重新開展研究，然后重新遞交申請。如果申請人撤回申請又不再重新遞交，那就意味著放棄該申報項目，相關(guān)的前期投資也就打水漂。

　　有業(yè)內(nèi)人士指出，自查開始后，損失最為慘重的是華海藥業(yè)，其撤回和不批準(zhǔn)的受理號共有8個品種的17個注冊申請撤回，另外還有兩個申請因臨床數(shù)據(jù)真實性存疑上了食藥總局的“黑名單”，并不予批準(zhǔn)。

　　記者致電浙江華海藥業(yè)，但總機(jī)接線員提供的相關(guān)部門電話始終無人接聽。根據(jù)華海藥業(yè)近期發(fā)布的公告顯示，截至目前，已在8個撤回藥品上累計投入研發(fā)費(fèi)用約3800萬元含部分品種的歐美注冊研發(fā)費(fèi)用，本次撤回注冊申請不會對公司當(dāng)期經(jīng)營業(yè)績產(chǎn)生影響，但會因此延后相關(guān)品種的國內(nèi)上市時間，短期內(nèi)對公司國內(nèi)市場銷售產(chǎn)生影響。

　　對于撤回的原因，華海藥業(yè)的公告稱，是基于目前國內(nèi)臨床機(jī)構(gòu)的現(xiàn)狀與問題，以及臨床研究機(jī)構(gòu)、合同研究組織的建議，同時，結(jié)合國家藥監(jiān)局最新有關(guān)藥品的審評審批政策而審慎作出的決定。另外，針對上“黑名單”一事，華海藥業(yè)另發(fā)公告表示，正與委托機(jī)構(gòu)全面了解核實并查原因，目前該事項的具體影響尚不確定。

　　浙江康恩貝制藥股份有限公司則回應(yīng)新京報記者稱，撤回原因以公司發(fā)布的公告為準(zhǔn)，此次撤回布洛芬緩釋膠囊藥品注冊申請不會對公司當(dāng)期及未來生產(chǎn)經(jīng)營與業(yè)績產(chǎn)生影響。

　　康恩貝制藥發(fā)布的公告與華海制藥發(fā)布的撤回原因基本一致，而此次撤回的布洛芬緩釋膠囊項目已投入研發(fā)費(fèi)用約90萬元人民幣。

　　仿制藥生產(chǎn)過剩，成造假“重災(zāi)區(qū)”

　　此次撤回和不予批準(zhǔn)的藥品注冊申請，絕大多數(shù)都與仿制藥相關(guān)。這一次，食藥總局是下定了決心要拿仿制藥開刀了。

　　今年8月，國家食藥監(jiān)總局副局長吳湞在國務(wù)院新聞發(fā)布會答記者問時提到，國家藥品審評中心現(xiàn)有21000件申請待批，其中90%是化藥仿制藥，化學(xué)藥品里80%以上是仿制藥。造成此局面的一個原因是，企業(yè)申報質(zhì)量不太高，大家普遍求快，藥品申報資料不完整、不規(guī)范情況比較普遍，甚至還有的資料弄虛作假。

　　“整個仿制藥產(chǎn)能過剩非常嚴(yán)重，大量無效重復(fù)的項目在申請，以至于堵塞了審批通道。而中國的仿制藥標(biāo)準(zhǔn)在以往是低于原研藥的，導(dǎo)致仿制藥的整體質(zhì)量不高?！痹诒本┒Τ坚t(yī)藥管理咨詢中心負(fù)責(zé)人史立臣看來，此次食藥總局的決心很難被動搖，企業(yè)要再想像以前一樣找點關(guān)系，做些審批之外的工作就能搞定的可能性已經(jīng)不大了。

　　“我們國家買的藥品有時候還不到印度等國家同類仿制藥療效的一半。”北京中醫(yī)藥大學(xué)衛(wèi)生法講師鄧勇指出，我國仿制藥存在標(biāo)準(zhǔn)較低，療效不確切的問題。這與我國藥品研發(fā)能力弱，特別是生物制藥和西藥的研發(fā)能力薄弱有關(guān)。

　　【數(shù)據(jù)】

　　據(jù)公開數(shù)據(jù)顯示，我國有近5000家藥企，其中仿制藥企業(yè)占90%以上。根據(jù)食藥總局的統(tǒng)計數(shù)字，中國已有的藥品批準(zhǔn)文號總數(shù)高達(dá)18.9萬個，95%以上為仿制藥。

　　很多人再回過頭來看食藥總局近半年來的一系列動作時發(fā)現(xiàn)，這其實是一場食藥總局謀劃已久的計劃，只是誰也沒有想到它的決心會有如此之大。相關(guān)企業(yè)和機(jī)構(gòu)以為總不會來的“狼”終于來了，而且來勢洶洶。

　　仿制藥質(zhì)量和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)上動真格

　　其實，從今年食藥總局另一方面的“組合拳”可以看到，它在提高藥品研發(fā)質(zhì)量和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)方面所下的決心。牟驊指出，除了在上述合規(guī)方面采取的系列措施外，食藥總局還公布了一系列的仿制藥質(zhì)量與技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，打算從源頭上解決問題。

　　10月30日，食藥總局發(fā)布食藥監(jiān)辦藥化管函〔2015〕663號文，是《關(guān)于征求普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則等意見的通知》，以加快推進(jìn)仿制藥質(zhì)量一致性評價。

　　11月6日，又發(fā)布了《關(guān)于征求化學(xué)仿制藥生物等效性試驗備案管理規(guī)定征求意見稿》意見的公告2015年第221號，就生物等效性采用備案制的征求意見。

　　11月18日，發(fā)布關(guān)于征求《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見征求意見稿》意見的公告2015年第231號，強(qiáng)調(diào)了開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的必要性，對未在規(guī)定時間內(nèi)完成一致性評價的藥品，將面臨注銷藥品批準(zhǔn)文號的處罰。而對于通過一致性評價的品種也將有鼓勵政策支持。

　　“在仿制藥里面，231號文的影響會比較大，把標(biāo)準(zhǔn)提高了，就不是一次性的行為，迫使企業(yè)要對自身力量進(jìn)行分析，量力而行。這最終能從源頭解決問題，否則新申請還會源源不斷地涌來?！蹦豺懻J(rèn)為，食藥總局從源頭開始標(biāo)本兼治，會促使企業(yè)在質(zhì)量體系方面做一個充分的改進(jìn)，真正地鼓勵企業(yè)認(rèn)真做藥。仿制藥的問題解決了，資源將重新配置，以往企業(yè)都覺得仿制藥好做，資源都流向了仿制藥，今后應(yīng)該會有更多的企業(yè)愿意將資源投入到創(chuàng)新藥的研發(fā)中。

　　“我們要從仿制藥大國轉(zhuǎn)變?yōu)閯?chuàng)新藥強(qiáng)國，這個過程必須經(jīng)歷，而且來得越早越好?！眹倚姓W(xué)院副教授胡穎廉認(rèn)為，提高仿制藥質(zhì)量水平，是優(yōu)化我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)，提升創(chuàng)新能力和保障藥品整體安全的根本舉措，其思路總體上包括優(yōu)化存量和嚴(yán)格增量兩方面。盡管短期內(nèi)會給一些藥企帶來難度甚至“陣痛”，但從整體看利遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于弊。

　　醫(yī)藥市場將面臨洗牌

　　仿制藥門檻的提高，勢必對醫(yī)藥企業(yè)產(chǎn)生沖擊，多名業(yè)內(nèi)人士及專家預(yù)測，中國的醫(yī)藥市場將大洗牌。

　　“中國原有的近5000藥企，有可能壓縮到2000多個，強(qiáng)者會越強(qiáng)，弱者會越弱。中國藥企整體研發(fā)實力將有大幅度提升。”北京鼎臣醫(yī)藥管理咨詢中心負(fù)責(zé)人史立臣預(yù)測，中國未來三到五年，生產(chǎn)和研發(fā)成本、運(yùn)營成本都會上升，藥企的利潤會持續(xù)下降，實際上中國醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展最核心的就是政策，一切變化和發(fā)展都是基于政策。所以明年藥企不會太好過，一批生產(chǎn)能力、競爭能力弱的企業(yè)會被淘汰。中國未來三到五年的藥企利潤率會持續(xù)下降，生產(chǎn)和研發(fā)成本、運(yùn)營成本都在上升。

　　作為國內(nèi)為數(shù)不多研發(fā)創(chuàng)新藥的企業(yè)——歌禮藥業(yè)浙江有限公司的綜合事務(wù)副總監(jiān)王漸炯對政府的舉措表示歡迎，同時認(rèn)為，這次改革肯定會對中國做創(chuàng)新藥物研發(fā)的企業(yè)是一個非常大的促進(jìn)和幫助，也會促進(jìn)現(xiàn)有以仿制藥為主的企業(yè)在產(chǎn)品質(zhì)量方面有非常大的提升和飛躍。對于極個別對藥品質(zhì)量意識不是很強(qiáng)的企業(yè)，他希望，能通過這樣的政策，將這些“害群之馬”清除出局。

　　未來，高質(zhì)量的國產(chǎn)仿制藥也勢必會對外企在中國的市場造成沖擊。藥明康德新藥開發(fā)有限公司的高級副總裁牟驊認(rèn)為，將來，隨著國產(chǎn)仿制藥質(zhì)量的提高，進(jìn)口原研藥和進(jìn)口仿制藥不會像現(xiàn)在這樣在國內(nèi)市場獨霸天下。同時，還可以促進(jìn)和帶動中國的國產(chǎn)仿制藥走出國門?！爸袊欠轮扑幧a(chǎn)和消費(fèi)大國，將來有一天也會成為世界仿制藥出口大國，現(xiàn)在僅僅是拉開了一個序幕?！?/br>

　　堅持高標(biāo)準(zhǔn)，仿制藥也有前途

　　盡管中國仿制藥表面上看似乎是哀鴻遍野，但在一些外企看來，中國市場很大，仍有企業(yè)認(rèn)為，只要堅持高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，仿制藥也會有前途。11月30日，衛(wèi)材株式會社就宣布，斥資5億元收購遼寧天醫(yī)生物制藥股份有限公司，明確表示，在拓展新藥業(yè)務(wù)的同時，也將進(jìn)軍中國仿制藥市場。

　　胡穎廉為未來的中國醫(yī)藥市場畫了一張“藍(lán)圖”：在一個理想的醫(yī)藥市場中，大型跨國制藥巨頭主要靠創(chuàng)新專利藥參與競爭，小型企業(yè)主要依靠特色產(chǎn)品如銷量不大、但市場必需的孤兒藥賺錢，而更多企業(yè)在上市許可持有人制度的政策紅利下會成為仿制藥生產(chǎn)者，或是被委托生產(chǎn)或是自有品牌?，F(xiàn)有多小散亂的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)格局將根本性轉(zhuǎn)變。

來源：新京報

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