自主創(chuàng)新 合作并購齊頭并進 推動我國生物藥研發(fā)

　　當前，我國生物藥的研發(fā)水平日益得到認可，創(chuàng)新水平、研發(fā)能力、產品質量均明顯提升，逐漸獲得國際的肯定。日前，湯森路透產品與解決方案專家周峰博士在接受記者采訪時表示，在全球生物藥研發(fā)持續(xù)升溫的背景之下，我國應繼續(xù)保持優(yōu)勢，加強自主創(chuàng)新，并開展合作并購，從引進來到走出去，加快創(chuàng)新和國際化進程。

　　全球生物藥研發(fā)持續(xù)升溫

　　周峰指出，2014年全球新藥銷售額歷史首次超過10000億美元，達到10430億美元。其中，新生物制品（NBE）約占到41%，約4300億美元。2014年，NBE在研發(fā)中的支出為360億美元，與新分子實體（NCE）相仿，基本持平。

　　生物藥乃兵家必爭之地：2014年全球Top10銷售藥物中，7個是生物藥；預計2021年BestSelling10大藥物中，生物藥仍將占據半壁江山。周峰介紹，因此生物藥研發(fā)的數量上升趨勢也日益明顯。處于臨床到上市階段的生物藥與化藥比為7:10，有近400種生物藥處于Ⅲ期臨床階段；全球范圍內近兩年可能會獲得上市批準的各類生物藥近200種。以生物藥中的主力軍抗體藥物為例，從湯森路透的數據庫可以看出，目前全球已上市90個抗體藥物；處于臨床到上市階段的抗體藥物共721個；有15個藥物處于新藥申請（NDA）階段，近年內有望獲批上市。2020年，僅Top5銷售的抗體藥物銷售額預計將達430億美元。

　　周峰還介紹，2015年美國食品藥品管理局（FDA）共批準了45個新藥，這一數字高于2014年的41個和2013年的27個，創(chuàng)下近10年來FDA新藥批準數量的新高，其中包括33個NCE和12個NBE。在12個NBE中，有9個是單抗藥物。此外，截至5月，今年FDA共批準了Atezolizumab、Reslizumab、Obiltoxaximab和Daclizumab等10個抗體藥物，以自身免疫疾病、腫瘤和哮喘這3大疾病治療領域為主。其中，有5個為增加新適應證的已上市藥物，1個為生物類似藥。

　　腫瘤免疫治療受關注

　　周峰指出，生物藥在腫瘤領域獲批最多，特別是腫瘤免疫治療，成為近幾年的大熱頭條，該領域也是大公司瘋狂砸錢進入的大市場。

　　什么是腫瘤免疫治療？周峰解釋說，腫瘤免疫治療是利用機體自身免疫功能去攻擊腫瘤細胞消滅腫瘤，包括免疫檢查點（checkpoint）抑制劑、腫瘤疫苗、細胞治療（CAR-T等）及IDO/TDO抑制劑等。其中，免疫檢查點抑制劑的成果最受關注。免疫檢查點是指免疫系統(tǒng)中存在的一些抑制性信號通路，利用免疫檢查點的抑制性信號通路抑制T細胞活性是腫瘤逃避免疫殺傷的重要機制，免疫檢查點抗體就是通過激活患者自身免疫系統(tǒng)中的T細胞來消滅腫瘤細胞的。在免疫檢查點抑制劑中，程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）和其配體PD-L1是兩個主要的靶點。目前，針對PD-1/PD-L1靶點已經有3個藥物獲批。

　　全球首個上市的PD-1抑制劑是百時美施貴寶與小野制藥的Nivolumab（商品名Opdivo）。該藥于2014年7月在日本獲批上市，用于治療黑色素瘤；同年12月在美國獲批，用于治療其他藥物治療無效的不可切除或轉移性黑色素瘤；隨后2015年3月，Nivolumab在美國還被批準治療非小細胞肺癌；2015年6月，歐盟基于2項黑色素瘤的Ⅲ期臨床試驗，批準Nivolumab上市。此外，Opdivo還被批準用于腎細胞癌和經典霍奇金淋巴瘤等適應證。而正在開展的Nivolumab聯(lián)用的臨床試驗共有78個，既有與Yervoy等腫瘤免疫藥物的聯(lián)用，也有與傳統(tǒng)化療方案、靶向藥物、抗體偶聯(lián)藥物、溶瘤病毒藥物、疫苗的聯(lián)用，PD-1藥物與其他藥物的聯(lián)用未來很可能成為臨床用藥的趨勢。

　　默沙東公司的Pembrolizumab（商品名Keytruda）是FDA批準上市的第1個PD-1抑制劑，于2014年9月被批準用于不可切除或者轉移性黑色素瘤的二線治療。2015年10月，FDA又批準其治療非小細胞肺癌。2015年12月，FDA又批準其作為黑色素瘤的一線療法。

　　當前，這兩個產品用于其他癌種的臨床試驗也在積極進行，例如肝癌、膀胱癌、胃癌、頭頸癌、乳腺癌以及卵巢癌等。多適應證的持續(xù)利好消息刺激產品銷售的預測值調高——2020年Nivolumab銷售預測上調至110億美元，keytruda將達約50億美元。

　　羅氏的PD-L1抑制劑Atezolizumab兩度獲FDA授予的優(yōu)先審評資格，并探索與其他藥物開展相關適應證的聯(lián)用。今年5月19日，Atezolizumab獲批，成為全球首個獲批的PD-L1藥物。批準的適應證為治療鉑類藥物化療期間或之后或接受新輔助或輔助鉑類藥物化療的12個月內病情仍進展的局部晚期或者轉移性尿路上皮癌患者；在研的適應證包括非小細胞肺癌、腎細胞、乳腺癌、結直腸癌、前列腺癌。

　　“目前，全球處于活躍狀態(tài)的PD-1、PD-L1和PD-L2抑制劑的在研藥物有66個，幾乎所有的跨國藥企均投入到該類靶點的研發(fā)之中，相關的交易無論數量還是金額都較大，其熱度可見一斑?！敝芊迦缡钦f。

　　找準方向加強創(chuàng)新

　　周峰介紹，在全球生物藥研發(fā)數量的國家排名中，我國居全球第2（1823個），在美國之后（10588個）。

　　“我國是生物類似藥研發(fā)的熱土，已是擁有生物類似藥研發(fā)數量最多的國家。”周峰以湯森路透的數據為例說，我國生物類似藥在研數量已達269個，超過印度的257個和美國的187個，由此反映出行業(yè)對于我國生物類似藥發(fā)展的強烈預期。目前，我國企業(yè)也在尋求與國外合作開發(fā)生物類似藥的機會。如華海與美國ONCOBIOLOGICS公司簽訂生物藥戰(zhàn)略聯(lián)盟及合作經營、合資經營、共同開發(fā)及技術許可等協(xié)議。

　　對于腫瘤免疫治療領域的生物藥開發(fā)，我國在國家層面也給予了高度重視。周峰指出，2014年國家衛(wèi)計委發(fā)布《關于申報重大新藥創(chuàng)制科技重大專項2015年課題的通知》，其中明確規(guī)定了科技重大專項2015年課題重點內容方向之一，就是腫瘤靶向及免疫治療（PD-1等）。目前，百時美施貴寶、默沙東、羅氏等跨國藥企均已申報進口，百時美施貴寶的PD-1藥物Nivolumab2015年7月獲批臨床，已在國內開展2個臨床試驗；默沙東的產品則于今年1月獲批臨床。同時，國內數十家企業(yè)/科研機構也在介入PD-1/PD-L1抑制劑藥物的研發(fā)，上海君實生物與恒瑞醫(yī)藥的PD-1抑制劑藥物也已經獲批臨床。

　　但是，周峰強調，國內已上市的抗體藥物超過一半均為進口產品，真正意義的國產創(chuàng)新生物藥還較匱乏。2008~2013年，我國自主研發(fā)的一類生物藥并不多，包括尼妥珠單抗、凍干AC群腦膜炎球菌多糖結合疫苗、口服重組幽門螺桿菌疫苗、重組戊型肝炎疫苗、聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液、注射用重組人尿激酶原、康柏西普眼用注射液等?！拔覈谏锼幯邪l(fā)的軟硬件上仍需不斷加強”。

　　周峰表示，“我國藥企生物藥研發(fā)現在主要走自主創(chuàng)新和合作并購并行之路?！弊灾餮邪l(fā)，主要是依托已建立的各類技術平臺、產學研聯(lián)盟、生物醫(yī)藥科技創(chuàng)新園區(qū)等載體，進一步加強新藥研發(fā)、關鍵技術以及新技術研究以及先進性、規(guī)范化建設，強化功能互補和技術環(huán)節(jié)有機鏈接。合作并購，則是順應醫(yī)藥研發(fā)的全球化趨勢，鼓勵中國醫(yī)藥企業(yè)參與跨國醫(yī)藥集團的合作，為中國生物醫(yī)藥產業(yè)帶來國際尖端的技術和創(chuàng)新能力，彌補研發(fā)中的薄弱環(huán)節(jié)，及時掌握國際新藥研發(fā)的信息和動向，加快國內創(chuàng)新的國際化進程。（本報記者白毅）

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