中國(guó)藥企迎來(lái)一道生死關(guān)：仿制藥品一致性評(píng)價(jià)

　　在魯迅的《藥》一文中，深刻描繪了藥對(duì)疾病的重要性。直到今天，藥在中國(guó)人的健康方面發(fā)揮的作用毋庸置疑。但它所存在的問(wèn)題仍然不可回避，就是藥效。

　　“藥品生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)投入不足，創(chuàng)新能力不強(qiáng)，部分仿制藥質(zhì)量與國(guó)際先進(jìn)水平存在較大差距?！边@句話被寫在2012年1月20日國(guó)務(wù)院頒發(fā)的《國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃》中。

　　正是因?yàn)榉轮扑庂|(zhì)量與原研藥之間的差距，中國(guó)政府吹響了中國(guó)藥品自救之戰(zhàn)的號(hào)角，全面展開仿制藥一致性評(píng)價(jià)。

　　2016年3月5日，國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)的《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》國(guó)辦發(fā)〔2016〕8號(hào)下稱《意見》正式對(duì)外公布，標(biāo)志著我國(guó)已上市仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作全面展開。

　　這場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)進(jìn)行的是否徹底，將直接影響全中國(guó)人用藥的安全。

　　仿制藥與原研藥的距離

　　仿制藥是與被仿制藥具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的替代藥品，具有降低醫(yī)療支出、提高藥品可及性、提升醫(yī)療服務(wù)水平等重要經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。

　　美國(guó)FDA有關(guān)文件指出，能夠獲得FDA批準(zhǔn)的仿制藥必須滿足以下條件：和被仿制產(chǎn)品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；和被仿制產(chǎn)品的適應(yīng)癥、劑型、規(guī)格、給藥途徑一致；生物等效；質(zhì)量符合相同的要求；生產(chǎn)的GMP標(biāo)準(zhǔn)和被仿制產(chǎn)品同樣嚴(yán)格。

　　但在中國(guó)，仿制藥與原研藥有著不可跨越的距離。

　　“原研藥只需一片的量，我們中國(guó)卻吃5片，想扭轉(zhuǎn)這個(gè)情況，提高中國(guó)仿制藥的藥效，只有通過(guò)藥品一致性評(píng)價(jià)，而且這在國(guó)際上是通用的方法，也是必走之路。歷史上，政府給仿制藥開了口子，在沒(méi)有做藥品一致性評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)的情況下就上路了，到目前中國(guó)、企業(yè)都具備了一定的能力時(shí)候，就不能再回避這個(gè)問(wèn)題。中國(guó)藥品的質(zhì)量和藥效必須進(jìn)一步提高?！币晃粎⑴c《國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃》起草的專家表示。

　　仿制藥的現(xiàn)狀，我們無(wú)法去問(wèn)罪歷史，在缺醫(yī)少藥、制藥行業(yè)基本空白的之下，仿制藥的出現(xiàn)，挽救了很多中國(guó)人的性命，對(duì)抗了很多的疾病，但走到今天，仿制藥不能再遺忘自己的本性。

　　據(jù)了解，目前我國(guó)有藥品批準(zhǔn)文號(hào)18.7萬(wàn)個(gè)，其中16.8萬(wàn)個(gè)藥號(hào)是2007年以前審批的。而在已批準(zhǔn)的7000種、12.1萬(wàn)個(gè)化學(xué)藥品中，絕大多數(shù)是仿制藥。

　　“與原研藥相比，仿制藥價(jià)格低廉，受到消費(fèi)者歡迎。但是，中國(guó)的藥品審批僅進(jìn)行‘質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)’控制，未進(jìn)行生物等效性驗(yàn)證。也就是說(shuō)，大部分仿制藥僅是化學(xué)成分相同，臨床有效性是否等同不能保證，造成大量‘合格的無(wú)效藥’占據(jù)仿制藥主體。國(guó)際上對(duì)產(chǎn)自我國(guó)的仿制藥基本不認(rèn)可。”一位藥品行業(yè)專家表示。

　　國(guó)務(wù)院研究室綜合司巡視員范必在其《中國(guó)藥品監(jiān)管體制改革研究報(bào)告》中提到，大量存在質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)的仿制藥、中成藥甚至假劣藥品，通過(guò)地方保護(hù)、商業(yè)賄賂、虛假?gòu)V告等不正當(dāng)手段進(jìn)入正規(guī)渠道，包括進(jìn)入國(guó)家基本藥物目錄和醫(yī)保報(bào)銷目錄。部分產(chǎn)品為了中標(biāo)，價(jià)格降到成本之下，藥品質(zhì)量缺乏保障。而療效確切、經(jīng)過(guò)嚴(yán)格科學(xué)驗(yàn)證的藥品，如不適應(yīng)醫(yī)藥行業(yè)的“潛規(guī)則”，很難推廣應(yīng)用。出現(xiàn)了“劣藥驅(qū)逐良藥”的現(xiàn)象，浪費(fèi)了大量的醫(yī)療支出。

　　中國(guó)當(dāng)前這種只有質(zhì)量保障，沒(méi)有藥效保障的藥，成為了中國(guó)仿制藥與原研之間的距離。

　　歷史的補(bǔ)課

　　沒(méi)有經(jīng)過(guò)藥效評(píng)價(jià)的中國(guó)仿制藥們，在其生命之路上，必須要經(jīng)過(guò)藥品一致性評(píng)價(jià)這道關(guān)。

　　在國(guó)務(wù)院發(fā)布《意見》中要求，化學(xué)藥品新注冊(cè)分類實(shí)施前批準(zhǔn)上市的仿制藥，凡未按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致原則審批的，均須開展一致性評(píng)價(jià)。國(guó)家基本藥物目錄2012年版中2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，應(yīng)在2018年底前完成一致性評(píng)價(jià)，其中需開展臨床有效性試驗(yàn)和存在特殊情形的品種，應(yīng)在2021年底前完成一致性評(píng)價(jià)；逾期未完成的，不予再注冊(cè)。

　　國(guó)家食藥監(jiān)總局一位官員表示，“對(duì)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)，這是補(bǔ)歷史的課。因?yàn)檫^(guò)去我們批準(zhǔn)上市的藥品沒(méi)有與原研藥一致性評(píng)價(jià)的強(qiáng)制性要求，所以有些藥品在療效上與原研藥存在一些差距。歷史上，美國(guó)、日本等國(guó)家也都經(jīng)歷了同樣的過(guò)程。仿制藥一致性評(píng)價(jià)，可以使仿制藥在質(zhì)量和療效上與原研藥一致，在臨床上可替代原研藥，這不僅可以節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用，同時(shí)也可提升我國(guó)的仿制藥質(zhì)量和制藥行業(yè)的整體發(fā)展水平，保證公眾用藥安全有效?！?/br>

　　仿制藥不是中國(guó)的專有名詞，在任何一個(gè)國(guó)家都存在，包括美國(guó)、日本等，他們對(duì)自己的仿制藥都走過(guò)了一致性評(píng)價(jià)之路。

　　美國(guó)在過(guò)去進(jìn)行了DESI-1藥物有效性研究，研究對(duì)象為1938年~1962年批準(zhǔn)的藥品，研究工作從1966年開始，至1984年結(jié)束，共對(duì)3443個(gè)品種進(jìn)行了再評(píng)價(jià)，研究結(jié)果認(rèn)定其中約1/3藥物無(wú)效。隨后進(jìn)行的DESI-2研究中對(duì)1962年以前上市銷售的藥品中未列入DESI-1研究對(duì)象的全部處方藥進(jìn)行再評(píng)價(jià)。雖然美國(guó)沒(méi)有再修改法律，但是要求在藥物批準(zhǔn)后3年時(shí)間內(nèi)，要求制藥企業(yè)每季度提交1次定期報(bào)告，3年以后每年提交一次定期報(bào)告。

　　而在著名的“酞胺哌啶酮沙利度胺事件”之后，促使日本在如何確保醫(yī)藥品安全性問(wèn)題的對(duì)策上進(jìn)行了改革，日本厚生省對(duì)藥物審批制度進(jìn)行重新評(píng)估，并對(duì)藥事法進(jìn)行了更為嚴(yán)格的修訂，啟動(dòng)了日本的第1次、第2次藥品一致性評(píng)價(jià)以及新再評(píng)價(jià)。

　　“我們政府給予了藥品最低的入門門檻，在他們經(jīng)營(yíng)藥品很多年之后，每個(gè)企業(yè)都應(yīng)該考慮去做藥品一致性評(píng)價(jià)，承擔(dān)起企業(yè)責(zé)任。一個(gè)90%以上都是沒(méi)有經(jīng)過(guò)一致性評(píng)價(jià)的仿制藥大國(guó)，有何理由不進(jìn)行這項(xiàng)工作？前期錢也讓你們賺了，現(xiàn)在說(shuō)做實(shí)驗(yàn)沒(méi)錢，能說(shuō)的過(guò)去嗎？”參與《仿制藥一致性評(píng)價(jià)》文件制定的專家表示。

　　初步統(tǒng)計(jì)，2007年10月前批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制，在基藥目錄中有289個(gè)品種、17740個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)或注冊(cè)證號(hào)，涉及1817家國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)、42家進(jìn)口藥品企業(yè)。

　　“一致性評(píng)價(jià)工作，對(duì)于企業(yè)既是挑戰(zhàn)也是機(jī)遇。一致性評(píng)價(jià)對(duì)企業(yè)是生死問(wèn)題，是優(yōu)勝劣汰的過(guò)程，文號(hào)多少?zèng)]有意義，質(zhì)量療效與原研藥一致的品種才能有市場(chǎng)價(jià)值。”上述官員表示。

　　我國(guó)藥品產(chǎn)能嚴(yán)重過(guò)剩，企業(yè)數(shù)量過(guò)多是一個(gè)不爭(zhēng)的事實(shí)。合肥醫(yī)工醫(yī)藥有限公司董事長(zhǎng)何廣衛(wèi)認(rèn)為，中國(guó)90%的治療藥物都是仿制藥，由于沒(méi)有進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)，制劑水平落后，市場(chǎng)上銷售的仿制藥質(zhì)量和療效參差不齊，醫(yī)院和患者對(duì)國(guó)產(chǎn)藥信心不足，使原研藥占據(jù)了約80%市場(chǎng)。通過(guò)仿制藥一致性評(píng)價(jià)，不僅能提高仿制藥質(zhì)量，關(guān)聯(lián)提高藥用輔料、包材質(zhì)量，淘汰落后產(chǎn)能，提高生產(chǎn)效率。同時(shí)可以更好地滿足臨床需求，提高醫(yī)?；鹗褂眯剩贿€能與原研藥相互替代使用，不僅滿足國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，還可以出口，進(jìn)一步推動(dòng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)國(guó)際化，提高國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力。

　　黏著狀態(tài)

　　仿制藥一致性評(píng)價(jià)文件發(fā)出之后，中國(guó)藥企一片唏噓。做還是不做？

　　“一些老的化學(xué)藥品現(xiàn)在已經(jīng)找不到參比試劑，有的是不敢確認(rèn)，有的是找到了也買不到參比試劑。另外，缺乏做一致性評(píng)價(jià)的科研能力，缺乏人才，此外時(shí)間緊迫，臨床機(jī)構(gòu)出現(xiàn)擁堵。半年多時(shí)間過(guò)去，很多企業(yè)還沒(méi)有啟動(dòng)這個(gè)工作。”一位藥品行業(yè)的專家如此描述這場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)的黏著狀態(tài)，也因?yàn)樯鲜鲈?，很多企業(yè)也因各種自身原因在觀望。

　　在安徽，這項(xiàng)工作已經(jīng)啟動(dòng)。安徽省食藥監(jiān)局局長(zhǎng)徐恒秋在接受《第一財(cái)經(jīng)》采訪時(shí)表示：“雖然在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成一致性評(píng)價(jià)的壓力較大，但是我們細(xì)化了工作，成立了工作小組，召開企業(yè)動(dòng)員大會(huì)，大家產(chǎn)學(xué)研技術(shù)合作服務(wù)平臺(tái)，成立了安徽省仿制藥一致性評(píng)價(jià)戰(zhàn)略聯(lián)盟，鼓勵(lì)制藥企業(yè)、高等院校、科研機(jī)構(gòu)、技術(shù)服務(wù)機(jī)構(gòu)等單位參與，整合產(chǎn)學(xué)研資源、提供技術(shù)服務(wù)，現(xiàn)在已經(jīng)啟動(dòng)了10個(gè)品種。”

　　無(wú)論是誰(shuí)都清楚的知道，仿制藥一致性評(píng)價(jià)不僅僅是藥品質(zhì)量的再提升，同時(shí)也是藥品行業(yè)的一次大洗滌。在當(dāng)前已經(jīng)存在的18.7萬(wàn)個(gè)藥品批準(zhǔn)文號(hào)中，有多少是在睡大覺？這個(gè)數(shù)字一直沒(méi)有被人統(tǒng)計(jì)，但是在這次洗滌中，他們將永遠(yuǎn)睡眠。

　　“我們有120多個(gè)藥品批號(hào)，在基本藥物的品種有19個(gè)，但是只有3個(gè)品種在產(chǎn)。所以這次我們只想做5個(gè)品種，目前啟動(dòng)了2個(gè)品種進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)。其他都不做了?！焙戏柿⒎街扑幑煞萦邢薰径麻L(zhǎng)季俊虬對(duì)《第一財(cái)經(jīng)》表示。

　　面對(duì)手中120多個(gè)藥品的批號(hào)，季俊虬進(jìn)行了衡量。“做一個(gè)品種的一致性評(píng)價(jià)的費(fèi)用是1000萬(wàn)左右，如果全部都做，這個(gè)資金量對(duì)企業(yè)來(lái)講有壓力，但是事實(shí)沒(méi)有必要，有些品種沒(méi)有競(jìng)爭(zhēng)性，甚至不在產(chǎn)的，就不用做了，只做有競(jìng)爭(zhēng)性的在產(chǎn)品種?！?/br>

　　對(duì)于目前擁有研發(fā)能力的季俊虬來(lái)說(shuō)，做一致性評(píng)價(jià)相對(duì)來(lái)說(shuō)能力足夠，但是中國(guó)眾多的企業(yè)沒(méi)有科研能力來(lái)做這道實(shí)驗(yàn)。“中國(guó)缺乏藥品一致性評(píng)價(jià)的人才，不過(guò)他們可以委托一些科研機(jī)構(gòu)來(lái)做，并不是沒(méi)方法。”上述藥品行業(yè)專家表示。

　　對(duì)專攻新藥研發(fā)的何廣衛(wèi)來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是一次機(jī)會(huì)。“為了接委托的仿制藥一致性評(píng)價(jià)，我們的設(shè)備翻了一番，投入上千萬(wàn)。目前已經(jīng)接了20多個(gè)品種進(jìn)行藥品一致性評(píng)價(jià)。”

　　仿制藥一致性評(píng)價(jià)是個(gè)非常龐雜的系統(tǒng)工程，不僅要解決投資巨大的問(wèn)題，還要解決做什么遴選品種、和誰(shuí)做自主研究、委托研究、合作研究以及怎么做參比制劑遴選、逆向工程研究、處方工藝改進(jìn)、生物等效性研究等的三大難題，影響因素眾多，情況極其復(fù)雜。

　　“很多企業(yè)糾結(jié)于如何選擇參比試劑，難道你仿的誰(shuí)家的藥不知道嗎？雖然國(guó)家還沒(méi)有出來(lái)參比試劑的橙皮書，但是這不是阻礙一致性評(píng)價(jià)的理由。但是確實(shí)存在一個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的不足問(wèn)題，一家醫(yī)院一年也就做10-20個(gè)品種，因?yàn)榕R床試驗(yàn)需要每天抽血、給藥，程序比較麻煩。但是國(guó)家已經(jīng)擴(kuò)增了新的可以做實(shí)驗(yàn)的臨床醫(yī)療機(jī)構(gòu)名單。”上述藥品行業(yè)專家表示。

　　上述參與仿制藥一致性評(píng)價(jià)方案制定的專家認(rèn)為，“誰(shuí)先做誰(shuí)先通過(guò)，誰(shuí)將受益。未來(lái)基本藥物招標(biāo)會(huì)對(duì)同一品種的前三個(gè)拿到一致性評(píng)價(jià)的企業(yè)進(jìn)行優(yōu)先考慮，再以后拿到將不受到此優(yōu)惠。其實(shí)很多大企業(yè)都已經(jīng)展開?！?/br>

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