染色體22q11缺失綜合征又稱作DiGeorge綜合征 是人類最常見的染色體缺失綜合征,估計(jì)每4000個(gè)新生兒即有一個(gè),它嚴(yán)重的程度不一,從先天性心臟缺損、免疫及內(nèi)分泌失常、腭裂、腸胃道、以及神經(jīng)異常都有。這種缺失綜合征的病人幾乎四分之三都有心臟缺損,有關(guān)造成這種疾病生物機(jī)制的研究已發(fā)現(xiàn)一個(gè)生物過程會(huì)參與先天性心臟疾病及早期的胚胎發(fā)育。
在2010年5月份實(shí)驗(yàn)生物及醫(yī)學(xué)Experimental Biology and Medicine期刊,費(fèi)城兒童醫(yī)院的Jason Z. Stoller 博士和賓州大學(xué)心臟血管研究所主任Jonathan A. Epstein博士共同合作,報(bào)導(dǎo)在哺乳類動(dòng)物早期發(fā)育時(shí)Ash2I 和Tbx1二個(gè)蛋白質(zhì)有重要的相互作用。Stoller說明在人類及其他哺乳類動(dòng)物,心臟是最早發(fā)育的,了解更多有關(guān)這早期發(fā)育生物步驟的知識有助于我們清楚心臟發(fā)育過程的正常及不正常性。
利用細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn),研究人員發(fā)現(xiàn)一個(gè)會(huì)影響外遺傳基因調(diào)控的蛋白質(zhì)復(fù)合物的核心成員Ash2I,對于早期的胚胎發(fā)生是絕對需要的,沒有這蛋白質(zhì),小鼠的胚胎在妊娠后的幾天后就無法存活。
第22條染色體區(qū)域在DiGeorge綜合征病人是最常見的缺失,有超過30個(gè)基因,其中一個(gè)是Tbx1轉(zhuǎn)錄因子,它是核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子蛋白質(zhì)Tbx家族的一員,它們共用一個(gè)T-box,結(jié)合到一段均有的DNA區(qū)域上后可以調(diào)控下游的基因。在2005年,Epstein及Stoller即發(fā)現(xiàn)Tbx1蛋白質(zhì)內(nèi)有一個(gè)區(qū)域如果不能適當(dāng)?shù)淖饔?,在一些病人是造成DiGeorge綜合征的重要因素。
這研究的目標(biāo)是尋找和Tbx1結(jié)合能發(fā)揮正常功能的蛋白質(zhì),對于我們了解DiGeorge綜合征的致病機(jī)制帶來曙光,利用酵母菌及細(xì)胞培養(yǎng)的研究,研究人員發(fā)現(xiàn)Ash2I 蛋白質(zhì)會(huì)和Tbx1結(jié)合,他們制造出Ash2I 缺失小鼠更進(jìn)一步探討Ash2I 蛋白質(zhì)的角色,發(fā)現(xiàn)不表達(dá)Ash2I 的小鼠胚胎在妊娠初期即死亡,證明這蛋白質(zhì)對早期的發(fā)育是需要的。
Stoller說明" 對Ash2I 蛋白質(zhì)的絕對需要指出它可能調(diào)節(jié)哺乳類動(dòng)物很多發(fā)育的基因,作為組蛋白甲基化酵素復(fù)合體的一成員,它可以外遺傳基因的機(jī)制來調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄" 。
它對于有DiGeorge綜合征的兒童及成年病人的臨床意義尚不清楚,這些病人有正常的Ash2I 基因,但失去Tbx1可能改變Ash2I和Tbx1的相互作用,在疾病發(fā)生過程中扮演一些角色,調(diào)節(jié)下游的基因。Stoller補(bǔ)充說明"這些基因綜合征的病人缺少一條Tbx1 基因,這現(xiàn)象指出Tbx1 蛋白質(zhì)的量不足可能有生物影響,會(huì)造成疾病的不同型態(tài),更進(jìn)一步的研究是需要,可以發(fā)現(xiàn)它們的特殊作用機(jī)制"。
實(shí)驗(yàn)生物及醫(yī)學(xué)期刊主編Steven R. Goodman說:“Stoller 等人已證明Ash2I 蛋白質(zhì)在早期胚胎發(fā)育的重要性,Ash2I 會(huì)和DiGeorge綜合征病人常見的染色體缺失的Tbx1轉(zhuǎn)錄因子互相作用,這有趣的發(fā)現(xiàn)提供在DiGeorge綜合征病人中會(huì)造成先天性心臟疾病一個(gè)可能的機(jī)制"。
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