deltaFosB研究或可促進韌性抗抑郁新藥物

　　科學家發(fā)現(xiàn)了一種機制，它有助于解釋對壓力的韌性、對抑郁的易感性以及抗抑郁藥物如何工作。這些關于小鼠和人類大腦獎賞回路的新發(fā)現(xiàn)激發(fā)了對增加一種關鍵的基因調控因子deltaFosB的活動的化合物的高技術拖網(wǎng)搜索。

　　deltaFosB是神經(jīng)元內部的一個分子主電源開關——稱為轉錄因子——它把多個基因打開和關閉，引發(fā)執(zhí)行細胞活動的蛋白質的生產(chǎn)。

　　“我們發(fā)現(xiàn)，在獎賞回路的中心觸發(fā)deltaFosB對于韌性既充分又必要；它保護了小鼠在面臨長期社會壓力之后不會出現(xiàn)抑郁樣癥狀，”西奈山醫(yī)學院的醫(yī)學博士Eric Nestler解釋說。他領導著這個受到國立衛(wèi)生研究院心理健康研究所（NIMH）資助的研究組。

　　“抗抑郁藥物可以通過增加deltaFosB從而逆轉這種社會退縮綜合癥。此外，在患抑郁癥的人們的大腦中，deltaFosB被顯著耗盡。因此，誘導產(chǎn)生這種蛋白質的是一種積極適應，幫助我們應對壓力，因此我們希望找到用藥物調節(jié)它的方法，”Nestler說。他也領導著這個正在進行中的化合物篩選項目。

　　Nestler及其同事在2010年5月16日的《自然·神經(jīng)科學》網(wǎng)絡版上報告了激發(fā)這一篩選的發(fā)現(xiàn)。

　　“尋找促進deltaFosB活動的小分子為開發(fā)一類新的促進韌性的抑郁癥療法帶來了希望，” NIMH的所長Thomas R. Insel說?！案鶕?jù)2009美國復興與再投資法案而得到資助的這個項目是跟蹤來自嚙齒類動物實驗的線索并將其轉化成有潛力的臨床應用的一個絕好的例子?！?/p>

　　DeltaFosB在稱為伏核的獎賞中心比大腦其它任何地方都更加活躍。長期濫用毒品或者甚至包括過多的食物、性或者鍛煉等天然獎賞可能逐漸誘導這種轉錄因子的濃度在這個獎賞中心增加。Nestler及其同事證明了deltaFosB的這種增加最終能夠導致細胞持久的變化，從而增加了對此類刺激的獎賞應答，劫持了一個人的獎賞回路也就是出現(xiàn)了成癮。

　　在小鼠和人類死后的大腦中進行的這項新研究證實了同樣的獎賞回路在抑郁癥中通過壓力對deltaFosB的作用而同樣被破壞了雖然比濫用毒品的程度較輕。

　　抑郁癥患者常常缺乏體驗獎賞或愉悅的動機和能力而且抑郁癥和成癮常常相伴。這組科學家發(fā)現(xiàn)，事實上，容易出現(xiàn)抑郁樣綜合征的小鼠表現(xiàn)出了對毒品濫用反應的增強。

　　但是這種相似性到此為止。因為盡管deltaFosB的增加促進了成癮，這組科學家確定了它也會對誘導產(chǎn)生抑郁的壓力起到保護作用。結果他們發(fā)現(xiàn)壓力在伏核的一些類型的細胞中觸發(fā)了這種轉錄因子，而這些細胞與毒品和天然獎賞所觸發(fā)的細胞不同（通過不同的受體類型起作用），這很可能導致了這些相反的效應。

　　這組科學家用一種小鼠抑郁模型探索了deltaFosB的作用。正如抑郁癥患者通常會避免社會接觸，每天接觸到一只不同的占優(yōu)勢的小鼠的侵略行為達10天的小鼠也常常變得逃避社會；它們積極避免接觸其他小鼠，甚至在數(shù)周之后也是如此。

　　關于大腦獎賞中心的關鍵發(fā)現(xiàn)包括：壓力誘導產(chǎn)生的deltaFosB 的量決定了對于出現(xiàn)抑郁樣行為的易感性或韌性。它抵消了把這種厭惡的體驗與所有小鼠關聯(lián)起來的強烈趨向。抗抑郁藥物氟西汀逆轉壓力誘導產(chǎn)生的抑郁樣綜合征必須要求誘導產(chǎn)生deltaFosB。長期與環(huán)境刺激隔離會減少deltaFosB的水平，增加對抑郁樣行為的易感性。

　　在deltaFosB調控的許多目標基因中，一個制造AMPA受體蛋白質的基因對于韌性或者說保護小鼠不出現(xiàn)抑郁樣綜合征有關鍵作用。AMPA受體是神經(jīng)元的一種蛋白質，當它與化學信使谷氨酸結合的時候能促進神經(jīng)細胞的活動。

　　由AMPA受體對谷氨酸敏感度的增加引發(fā)的神經(jīng)元活動的增加導致了對壓力誘導產(chǎn)生的抑郁樣綜合征易感性的增加。
deltaFosB的誘導產(chǎn)生讓神經(jīng)元平靜下來，并且通過抑制AMPA受體對谷氨酸的靈敏度從而防止產(chǎn)生抑郁癥。

　　抑郁癥患者死后的大腦組織含有的deltaFosB只有對照組的大約一半，這提示對抗抑郁藥物療法的反應弱可能部分源于這種轉錄因子誘導產(chǎn)生較弱。

　　Nestler說，獎賞中心的deltaFosB減少有可能幫助解釋抑郁癥患者表現(xiàn)出的積極性和獎賞行為的削弱。增加deltaFosB看上去可以讓人在有壓力的情況下也能追求目標導向的行為。

　　由復興法案的資金支持的尋找增加DeltaFosB的分子的高技術篩選可能帶來幫助人們開發(fā)應對長期壓力的藥物。Nestler說，這些分子還有可能用于大腦成像的指示示蹤劑，通過反映deltaFosB的變化從而顯示抑郁癥患者的治療進展。

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