赫賽汀有望實現(xiàn)皮下注射給藥


時間:2010-07-01





  單克隆抗體為多種疾病患者帶來了新的、有效的治療方法,它所涉及的治療領(lǐng)域包括癌癥及自身免疫性疾病等。目前,已有超過20種單克隆抗體通過美國FDA上市批準(zhǔn),包括人-鼠嵌合型、人源化和人單抗藥物。另外,還有數(shù)百種抗體藥物處在臨床前研發(fā)和臨床試驗階段,其中,F(xiàn)DA備案的臨床試驗就有200余種。

  2008年,單抗在全球范圍內(nèi)銷售額為251億~320億美元,年復(fù)合增長率均在百分之十幾甚至20%以上。預(yù)計單克隆抗體藥物已經(jīng)統(tǒng)治了全球25%~30%的生物藥品市場。

  豐厚回報帶動“潛力股”即使是仍處在開發(fā)階段的單抗技術(shù)和產(chǎn)品,也不缺少買方。

  筆者認(rèn)為,促使單克隆抗體研發(fā)與銷售兩旺局面的主要原因有:人源化和人體單抗技術(shù)的日益成熟;多種單抗藥物的商業(yè)成功;來自病人的強烈需求;高額藥物治療費用所帶來的收益;新抗體的療效、改進親合度、專業(yè)性及高比例獲準(zhǔn)上市;高度創(chuàng)新、挽救生命和改善生活質(zhì)量;慢性病適應(yīng)癥及市場前景看好;缺少仿制藥競爭等。

  目前,單克隆抗體藥物繼續(xù)為各家生物醫(yī)藥開發(fā)公司提供優(yōu)厚的回報。例如,羅氏公司的赫賽?。ㄖ饕糜谥委烪er-2陽性的乳腺癌患者)在2008年約為東家?guī)?8億美元的全球銷量(510萬瑞士法郎)。

  據(jù)了解,即使是仍處在開發(fā)階段的單抗技術(shù)和產(chǎn)品,也不缺少買方,成為近幾年來的“潛力股”資產(chǎn)。比如,Genmab公司曾在2006年底因為一只處于晚期開發(fā)的單克隆抗體藥物,獲得葛蘭素的首期轉(zhuǎn)讓費和股權(quán)投資款4.59億美元。這一交易的總價值為21億美元,此外,Genmab公司還從其合作伙伴Arzerra那里獲得了2300萬美元的里程碑費用。這是因為Arzerra公司的產(chǎn)品最近獲得FDA加速審批許可,用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病。

  藥企發(fā)力突破局限,改進給藥方式、提高藥物吸收和患者依從性,是許多抗體研發(fā)生產(chǎn)公司關(guān)注的課題。

  但是,單克隆抗體的巨大市場潛力和投資回報可能會受到限制。該類藥物在臨床上通常需要大劑量使用,尤其是在慢性疾病的治療方面。此外,該類藥物大多需通過靜脈注射,不可避免會發(fā)生與注射相關(guān)的副作用。更何況,這些藥物的價格往往非常昂貴。

  改進給藥方式、提高藥物吸收和患者依從性,是許多抗體研發(fā)生產(chǎn)公司非常關(guān)注的課題。完成對基因泰克公司的收購以后,羅氏似乎已經(jīng)將注意力轉(zhuǎn)向如何解決上述問題及提高制備單抗藥物產(chǎn)能方面。

  今年1月初,羅氏公司決定投資約1.81億美元(1.9億瑞士法郎)改進生產(chǎn)設(shè)施,用于開發(fā)藥物輸送裝置和平臺技術(shù),從而使皮下注射成為自我管理生物抗癌藥物的給藥手段。此外,羅氏在2006年就支付給Halozyme治療公司首付款2000萬美元,并同意支付6.81億美元,分5期支付相關(guān)的里程碑費用,以獲得該公司涉及藥物輸送技術(shù)的全球權(quán)利。

  赫賽汀目前的臨床適應(yīng)癥已經(jīng)拓展到乳腺癌以外的市場。今年1月28日,羅氏獲得歐盟批準(zhǔn),允許赫賽汀用于治療Her-2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌的新臨床適應(yīng)癥。據(jù)羅氏公司統(tǒng)計,約16%的胃癌患者在其腫瘤細(xì)胞中會有Her-2的高表達(dá)。

  一般情況下,單抗藥物治療每次需要注射的抗體蛋白劑量大約在100毫克~1克之間。由于制備單克隆抗體藥物的高濃度制劑是50毫克范圍/毫升,每次治療通常需要通過靜脈輸液,給病人注射2~20毫升的藥物,而且必須在醫(yī)院和診所中由專業(yè)護士負(fù)責(zé)注射。

  在乳腺癌的治療上,赫賽汀一年的治療費用超過3.8萬美元。赫賽汀藥物標(biāo)記黑框上所標(biāo)明的警告部分與給藥方式有關(guān),即“可能導(dǎo)致輸液反應(yīng),包括過敏反應(yīng)、血管水腫、急性呼吸窘迫綜合癥。”

  臨床前研究結(jié)果令人滿意,如果 Herceptin/PH20 臨床試驗結(jié)果證明成功,通過PH20聯(lián)合給藥的增強技術(shù)可以克服靜脈注射可能遇到的風(fēng)險和諸多不便。

  羅氏公司已就赫賽汀的皮下注射給藥途徑開展了臨床Ⅲ期研究,以證明皮下注射赫賽汀既能為治療過程提供方便,又能避免或減少與注射相關(guān)的反應(yīng)。這種新制劑的劑型開發(fā)需要借助Halozyme公司的Enhanze技術(shù)。2009年10月,羅氏在第一個病人身上做試驗,并向Halozyme公司支付了500萬美元的費用。

  Halozyme公司的Enhanze技術(shù)是基于重組人PH20(rHUPH20)的技術(shù),制備透明質(zhì)酸酶的重組蛋白。這種自然產(chǎn)生的透明質(zhì)酸酶能降解類似透明膠的細(xì)胞組織空間,填充凝膠樣物質(zhì)。透明質(zhì)酸是組織(如皮膚和軟骨組織)的主要組成部分。

  Halozyme公司的有關(guān)負(fù)責(zé)人介紹說,在注射單抗藥物的同時,聯(lián)合注射rHUPH20可以允許最多5倍以上的劑量,通過皮下注射,原來5~10毫升的注射量可以改為1~2毫升。這就使原先必須用靜脈注射的給藥方式轉(zhuǎn)換為更加理想的給藥途徑,使得皮下注射有可能成為慢性疾病患者自我管理的給藥方式。

  目前,羅氏正在進行的臨床試驗暫時還沒使用任何設(shè)備,但羅氏計劃在使用新的皮下注射制劑的同時,推出一款新的給藥裝置。據(jù)悉,這種裝置只有手機大小,內(nèi)含預(yù)裝的一次性使用赫賽汀-PH20混合物,經(jīng)皮下注射后,該裝置還可以重新填充藥物并再度使用。

  “病人可以把裝置安放在腹部,按一下按鈕,抗體藥物的輸液就能在5分鐘內(nèi)完成。如果這種給藥裝置獲得批準(zhǔn),將給病人帶來很大的方便?!鄙鲜鲐?fù)責(zé)人介紹說。這種給藥裝置前期將在德國的凱瑟奧古斯特生產(chǎn)廠家生產(chǎn),主要用于臨床研究和投放市場。商業(yè)性規(guī)模生產(chǎn)將安排在位于曼海姆的一個自動化生產(chǎn)線進行。

  該藥物輸送技術(shù)和裝置允許相當(dāng)于5~20毫升的劑量經(jīng)皮下注射,而且不會引起患者的不適。除此之外,由于病人自我管理給藥,可以避免病人每次前往輸液中心的麻煩,而患者在輸液中心的等待會加重他們的焦慮。

  到目前為止,在小鼠動物模型上所做的臨床前研究已經(jīng)取得了令人滿意的結(jié)果,用PH20促進皮下注射抗體藥物輸送的可行性已經(jīng)得到動物實驗證實。以Remicade為例,這是一種抗TNF抗體藥物,已被批準(zhǔn)用于治療克羅恩病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和牛皮癬關(guān)節(jié)炎。有人通過小鼠實驗比較Remicade單獨靜脈注射和皮下注射與PH20的混合皮下注射,結(jié)果明顯改進抗體藥物的生物利用度,并產(chǎn)生與靜脈注射類似的藥代動力學(xué)特征。

  如果Herceptin/PH20 臨床試驗結(jié)果證明成功,通過PH20聯(lián)合給藥的增強技術(shù)可以克服靜脈注射可能遇到的風(fēng)險和諸多不便,從而滿足慢性病管理和癌癥治療的需要。

來源:藥品資訊網(wǎng)信息中心



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