用藥需求攀升 胰島素研發(fā)進(jìn)入深水區(qū)

　　時(shí)至今日，糖尿病已經(jīng)成為繼腫瘤、心腦血管疾病之后的第三大殺手，被醫(yī)學(xué)界稱(chēng)為“萬(wàn)病之源”，嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康。作為糖尿病治療中不可或缺的重點(diǎn)藥物，胰島素自20世紀(jì)60年代開(kāi)始在我國(guó)使用至今，其臨床治療和市場(chǎng)均已逐漸走向成熟。從市場(chǎng)發(fā)展的角度看，近年來(lái)，國(guó)內(nèi)胰島素市場(chǎng)呈現(xiàn)出快速增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)，但其競(jìng)爭(zhēng)格局卻高度集中于外資企業(yè)，形成了三足鼎立的局面，而本土企業(yè)只能在不足一成的市場(chǎng)上掙扎生存。從研發(fā)的角度看，國(guó)外成熟在研的胰島素多為非注射型胰島素，如口服、吸入、透皮給藥制劑等，而國(guó)內(nèi)在新型胰島素制劑的研發(fā)方面卻要相對(duì)滯后，尚處于起步階段。綜觀國(guó)內(nèi)外胰島素的開(kāi)發(fā)現(xiàn)狀，可以預(yù)期的是，在不遠(yuǎn)的將來(lái)，非注射型胰島素終將成為糖尿病治療領(lǐng)域的明星品種，而傳統(tǒng)的胰島素注射劑必將逐漸淡出治療舞臺(tái)。

　　發(fā)病率持續(xù)攀升 胰島素成為主角

　　據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）公布的最新統(tǒng)計(jì)資料顯示，目前，發(fā)展中國(guó)家糖尿病患者總數(shù)已占全球糖尿病患者總數(shù)的71%。由此可見(jiàn)，糖尿病流行病學(xué)特征已從原來(lái)僅限于發(fā)達(dá)國(guó)家迅速向發(fā)展中國(guó)家蔓延，估計(jì)到目前為止，全球糖尿病患者總數(shù)已突破3億。

　　國(guó)際糖尿病保健機(jī)構(gòu)早在1998年就把中國(guó)列為全球糖尿病患者人數(shù)最多的3個(gè)國(guó)家之一（另外兩個(gè)是印度和美國(guó)）。按照IDF公布的資料，2007年，我國(guó)20～79歲的人口約為9.3億，糖尿病的患病率為4.3%，估計(jì)糖尿病患者總數(shù)為3980萬(wàn)人，其中農(nóng)村2070萬(wàn)，城市1910萬(wàn)。而在40～59歲的人群中，糖尿病患者數(shù)約為2100萬(wàn)人，在60歲以上的人群中約為1100萬(wàn)人。預(yù)計(jì)到2025年，我國(guó)20～79歲的人口約為10.7億人，糖尿病的患病率為5.6%，估計(jì)糖尿病患者總數(shù)為5900萬(wàn)人，其中農(nóng)村2200萬(wàn)，城市3700萬(wàn)。而在40～59歲的人群中糖尿病患者數(shù)約為2900萬(wàn)人，在60歲以上的人群中約為2400萬(wàn)人。

　　患者人數(shù)的急劇增加奠定了國(guó)內(nèi)糖尿病藥物市場(chǎng)高速增長(zhǎng)的基礎(chǔ)，也給制藥工業(yè)帶來(lái)了贏利的機(jī)會(huì)。根據(jù)IMS的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2008年，全球糖尿病藥物市場(chǎng)高達(dá)272.7億美元，按恒定匯率計(jì)算年增長(zhǎng)率為9.6%。另?yè)?jù)WHO公布的《2007～2011年世界糖尿病及降糖藥物市場(chǎng)預(yù)測(cè)》一文披露：按14.09%的平均年增長(zhǎng)率來(lái)計(jì)算，全球胰島素市場(chǎng)將從2005年的75億美元上升為2010年的145億美元。由此我們不難發(fā)現(xiàn)，糖尿病將成為未來(lái)幾年全球性的高發(fā)病之一，而胰島素也將成為國(guó)際糖尿病藥物市場(chǎng)上的重點(diǎn)品種。

　　市場(chǎng)持續(xù)增長(zhǎng) 類(lèi)似物成新秀

　　眾所周知，胰島素是1型糖尿病患者維持生命和控制血糖所必需的藥物。2型糖尿病患者雖然不需要胰島素來(lái)維持生命，但多數(shù)患者在糖尿病的晚期卻需要使用胰島素來(lái)控制血糖的水平以減少糖尿病急、慢性并發(fā)癥的危險(xiǎn)性。在過(guò)去，人們擔(dān)心在2型糖尿病患者中使用胰島素會(huì)加重動(dòng)脈粥樣硬化，但在UKPDS研究中，使用胰島素或促胰島素分泌劑治療的患者組與其他藥物治療組和主要以飲食控制的對(duì)照組相比，大血管病變發(fā)生的危險(xiǎn)性并沒(méi)有增加。因此，胰島素目前仍被當(dāng)作使2型糖尿病患者達(dá)到良好血糖控制的重要手段。

　　由于具有重要的治療地位，胰島素自20世紀(jì)60年代開(kāi)始在我國(guó)使用至今，已發(fā)展成為臨床中成熟的治療藥物。尤其在近年來(lái)，隨著重組人胰島素和新釋藥技術(shù)的應(yīng)用，胰島素受到了越來(lái)越多糖尿病患者的青睞，因此，市場(chǎng)發(fā)展非常迅速，即使在金融風(fēng)暴席卷全球多數(shù)市場(chǎng)遭遇重創(chuàng)的今天，其依然保持著強(qiáng)勁增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)。根據(jù)國(guó)內(nèi)22個(gè)重點(diǎn)城市醫(yī)院購(gòu)藥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，自2005年以來(lái)，胰島素的醫(yī)院購(gòu)藥金額均呈現(xiàn)出兩位數(shù)的大踏步增長(zhǎng)，表現(xiàn)出了高速發(fā)展的態(tài)勢(shì)。2009年，國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市醫(yī)院的胰島素購(gòu)藥金額為6.86億元，較上一年增加了24.5%。

　　未來(lái)幾年內(nèi)，由于1型糖尿病人數(shù)和2型糖尿病晚期患者人數(shù)的增長(zhǎng)，以及國(guó)際上主張?jiān)?型糖尿病患者胰島β細(xì)胞分泌胰島素功能尚好時(shí)就開(kāi)始使用胰島素治療，在上述因素的聯(lián)合作用下，國(guó)內(nèi)胰島素的市場(chǎng)勢(shì)必會(huì)受到刺激而持續(xù)增長(zhǎng)。其中，由于胰島素類(lèi)似物是所有糖尿病藥物中治療效果最接近人體自然生理調(diào)節(jié)曲線(xiàn)的藥物，因此，其也成為了未來(lái)最被看好的糖尿病藥物發(fā)展領(lǐng)域之一。

　　受惠于基本藥物制度 動(dòng)物胰島素短期拉升

　　胰島素制劑從技術(shù)水平上可以分為低端動(dòng)物胰島素（一代胰島素）、中端同時(shí)也是用最大的基因工程重組人胰島素（二代胰島素）、高端的胰島素類(lèi)似物（又稱(chēng)三代胰島素）等三大類(lèi)。在20世紀(jì)80年代以前，國(guó)外市場(chǎng)所需胰島素原料藥基本來(lái)自動(dòng)物胰島素，但隨著生物工程制藥業(yè)的崛起和重組DNA技術(shù)的日趨成熟，利用酵母菌表達(dá)人胰島素基因法生產(chǎn)的人胰島素已成為國(guó)際胰島素市場(chǎng)上的主流產(chǎn)品，而副作用較大的動(dòng)物胰島素在西方國(guó)家早已退出舞臺(tái)，目前僅少數(shù)國(guó)家仍在繼續(xù)使用，其所占的市場(chǎng)份額亦寥寥無(wú)幾。

　　如今，盡管?chē)?guó)外市場(chǎng)已普遍使用人胰島素，但在我國(guó)，直到上世紀(jì)90年代末期才上市了我國(guó)首只自主研發(fā)生產(chǎn)的重組人胰島素，并且到目前為止，動(dòng)物胰島素仍然在糖尿病的臨床治療中占有較大市場(chǎng)份額。尤其在2009年8月，衛(wèi)生部公布了國(guó)家基本藥物目錄（基層版），其中，只有動(dòng)物胰島素進(jìn)入了該目錄，而重組人胰島素卻榜上無(wú)名。原因在于，相對(duì)于動(dòng)物胰島素而言，重組人胰島素的價(jià)格較高，對(duì)費(fèi)用的考慮可能是政府在確定目錄時(shí)放棄重組人胰島素的一個(gè)重要原因。

　　盡管在未來(lái)，重組人胰島素取代動(dòng)物胰島素是不可阻擋的發(fā)展趨勢(shì)，但此次新出臺(tái)的基本藥物目錄的收錄使我們不難預(yù)見(jiàn)：在近幾年的國(guó)內(nèi)胰島素市場(chǎng)上，動(dòng)物胰島素的份額將會(huì)得到一定程度的拉升，因此，重組人胰島素取代動(dòng)物胰島素的進(jìn)程將變得更為漫長(zhǎng)。

　　市場(chǎng)集中度高 外企三足鼎立

　　現(xiàn)階段，整個(gè)胰島素市場(chǎng)呈高度壟斷的態(tài)勢(shì)，2009年前3家外資企業(yè)占有95%的市場(chǎng)份額，形成了三足鼎立的強(qiáng)勢(shì)競(jìng)爭(zhēng)格局，而國(guó)內(nèi)本土企業(yè)僅擁有不足一成的份額，只能在夾縫中求生存。

　　早在上世紀(jì)60年代，丹麥的諾和諾德公司就以進(jìn)口的形式將胰島素產(chǎn)品引入了中國(guó)，并于1994年開(kāi)始在天津建廠生產(chǎn)胰島素制劑。經(jīng)過(guò)15年的發(fā)展，如今，中國(guó)已成為諾和諾德在全球的第四大主要市場(chǎng)，該領(lǐng)域的收入對(duì)于公司的總銷(xiāo)售收入及其年增長(zhǎng)率的貢獻(xiàn)均不可小覷。而諾和諾德也非常看好中國(guó)市場(chǎng)的發(fā)展?jié)摿Γ?008年11月，公司投資近4億美元在天津新建全球最大的胰島素制劑與灌裝工廠，以此作為其在亞太地區(qū)的首要生產(chǎn)基地，為中國(guó)國(guó)內(nèi)以及全球市場(chǎng)提供胰島素特充注射裝置和胰島素筆芯產(chǎn)品，這是諾和諾德迄今為止最大的單筆投資，也是其在提升胰島素制劑與灌裝產(chǎn)量方面最大的單筆投資。

　　繼諾和諾德之后，美國(guó)禮來(lái)公司也向中國(guó)引進(jìn)了胰島素制劑。1996年，該公司在中國(guó)的生產(chǎn)基地蘇州禮來(lái)工廠破土動(dòng)工，1997年向中國(guó)市場(chǎng)推出了基因重組人胰島素，2005年又在中國(guó)上市了世界上第一只胰島素類(lèi)似物賴(lài)脯胰島素。而法國(guó)醫(yī)藥巨頭賽諾菲-安萬(wàn)特則是第3家向中國(guó)市場(chǎng)進(jìn)軍的胰島素制劑的企業(yè)，其研發(fā)的長(zhǎng)效胰島素產(chǎn)品??甘精胰島素于2001年在美國(guó)上市，3年后其就將該產(chǎn)品引入了中國(guó)市場(chǎng)。

　　在國(guó)內(nèi)，進(jìn)口胰島素一直占有統(tǒng)治地位，直到1998年，甘忠如博士率領(lǐng)其科研小組在實(shí)驗(yàn)室里成功地生產(chǎn)出第一批國(guó)產(chǎn)重組人胰島素后，我國(guó)才打破了長(zhǎng)期以來(lái)被跨國(guó)公司壟斷人胰島素市場(chǎng)的局面。此后不久，這一技術(shù)被轉(zhuǎn)讓給了通化東寶藥業(yè)，得以成就了該公司如今在胰島素市場(chǎng)的穩(wěn)固地位。隨后，北京甘李藥業(yè)有限公司又相繼開(kāi)發(fā)出了兩只胰島素類(lèi)似物。盡管如此，胰島素市場(chǎng)長(zhǎng)期以來(lái)被外資企業(yè)壟斷的現(xiàn)象仍無(wú)法在短期內(nèi)得到改變。因此，通化東寶和甘李藥業(yè)只能共享不到5%的胰島素市場(chǎng)，面臨著不小的競(jìng)爭(zhēng)壓力。

　　注射劑型有局限性 新劑型成開(kāi)發(fā)重點(diǎn)

　　勿庸質(zhì)疑，作為糖尿病治療的主要藥物，胰島素的地位是不可替代的。然而，由于胰島素屬于肽類(lèi)，如果直接進(jìn)入胃腸道會(huì)被破壞而失去活性，所以，必須通過(guò)注射途徑進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)，但其需要頻繁給藥的特點(diǎn)又給患者帶來(lái)了較大痛苦，這一治療局限性使得人們一直以來(lái)對(duì)胰島素治療可謂是又愛(ài)又恨。然而，隨著各種新釋藥裝置的誕生以及各種制劑新技術(shù)的蓬勃發(fā)展，非注射型胰島素作為一種新的治療設(shè)想進(jìn)入了人們的視線(xiàn)。不管是藥物研發(fā)者，還是臨床醫(yī)師，抑或是普通患者，均對(duì)非注射型胰島素寄予了厚望。

　　早在幾年前，有專(zhuān)家就曾對(duì)胰島素產(chǎn)品的發(fā)展趨勢(shì)作出了預(yù)測(cè)，認(rèn)為非注射型胰島素必將取代傳統(tǒng)的注射劑型，并且很多制藥企業(yè)也看好這一市場(chǎng)的巨大潛力，于是紛紛致力于非注射型胰島素的研究和開(kāi)發(fā)。其中，吸入型胰島素制劑是前進(jìn)步伐最快的一個(gè)。事實(shí)上，作為全球首個(gè)獲得批準(zhǔn)的吸入型胰島素，輝瑞公司的Exubera早在2006年5月就已通過(guò)美國(guó)FDA的批準(zhǔn)上市了。然而，由于存在肺癌風(fēng)險(xiǎn)，該產(chǎn)品被美國(guó)FDA加了黑框警告，并于2008年9月退出了市場(chǎng)。繼Exubera撤市之后，諾和諾德也于近日宣布終止了其吸入型胰島素的開(kāi)發(fā)進(jìn)程。

　　這樣的結(jié)果的確是令人遺憾的，畢竟吸入胰島素的同時(shí)會(huì)不可避免地吸入藥用輔料，輔料沉積于肺部，長(zhǎng)此以往存在損害肺臟的可能，并且，吸入型胰島素需要特殊裝置，病人的依從性也是一個(gè)問(wèn)題。盡管如此，上述藥物的敗走麥城卻并沒(méi)有熄滅人們對(duì)吸入胰島素的開(kāi)發(fā)信心。如今，包括MannKind和Oramed在內(nèi)的公司仍在繼續(xù)開(kāi)發(fā)吸入型胰島素產(chǎn)品。他們希望自己采取新一代的設(shè)計(jì)方案和創(chuàng)新給藥途徑的產(chǎn)品能夠扭轉(zhuǎn)全球首個(gè)吸入型胰島素遭遇滑鐵盧的不幸局面。

　　目前，如何利用新技術(shù)保護(hù)口服胰島素在胃腸道中不被破壞，并且又能恰到其時(shí)地釋放藥物也成為了醫(yī)藥界關(guān)注的焦點(diǎn)。目前，相關(guān)的研究涉及包腸溶衣制劑、酶抑制劑或保護(hù)劑、吸收促進(jìn)劑、微球與毫微囊、脂質(zhì)體、微乳等。這些新型制劑的開(kāi)發(fā)如果能解決口服胰島素制劑在胃腸道的活性、穩(wěn)定性問(wèn)題，將會(huì)成為非注射型胰島素研究的重大突破，并會(huì)產(chǎn)生巨大的理論和商業(yè)價(jià)值。除了口服制劑外，經(jīng)皮、頰黏膜、鼻腔等給藥途徑也是非注射型胰島素研發(fā)的重點(diǎn)，但由于生物利用度、制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及穩(wěn)定性等問(wèn)題尚未完全解決，如今，這些相關(guān)的研究仍在進(jìn)行之中。

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