2010年全球心血管新藥研發(fā)領(lǐng)域中的品種分析

　　進(jìn)入新世紀(jì)的第二個(gè)十年后，全球許多重量級新藥品種將失去專利保護(hù)，并將成為通用名仿制藥的競爭目標(biāo)。據(jù)預(yù)測，2010年將有超過157億美元的處方藥面臨著仿制藥的激烈競爭。同樣，隨著全球非肽類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）主要品種專利的到期，抗高血壓藥物市場的強(qiáng)勢增長將趨于放緩。

　　本文對2010年全球心血管新藥研發(fā)領(lǐng)域中的品種進(jìn)行了分析，并指出，在作用于心腦血管和血液系統(tǒng)的藥物中，調(diào)血脂復(fù)方藥物和抗動脈粥樣硬化藥物仍然處于走紅態(tài)勢，而且抗血栓藥物將成為市場上的新看點(diǎn)。隨著產(chǎn)品的相繼上市，將使此類藥物成為市場上的熱點(diǎn)，未來的成長空間巨大。

　　據(jù)美國藥物研究和制造商協(xié)會（PHRMA）最新公布的一組數(shù)據(jù)表明，最近一年，PHRMA成員投資的新藥開發(fā)經(jīng)費(fèi)已達(dá)到503億美元，從而全球醫(yī)藥研發(fā)支出創(chuàng)下了652億美元的歷史新高。同樣，進(jìn)入藥物臨床試驗(yàn)的項(xiàng)目也較多。在作用于心腦血管和血液系統(tǒng)的藥物中，調(diào)血脂復(fù)方藥物和抗動脈粥樣硬化藥物仍然處于走紅態(tài)勢，而且抗血栓藥物將成為市場上的新看點(diǎn)。

　　美國IMS Health公司的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，2008年，全球調(diào)血脂藥物市場已達(dá)到338.49億美元，同比上一年增長了1.75%，占全球醫(yī)藥市場的4.38%，是僅次于抗腫瘤藥物而居于第二位的重要品種。

　　2009年全球藥品市場上，躋身500強(qiáng)中的15個(gè)調(diào)血脂藥物已達(dá)到285億美元，同比上一年增長了1.11%，占500強(qiáng)藥品銷售總額的6.6%，在前10大類主要品種中是僅次于腫瘤和高血壓用藥之后居于第三位的品種。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，2009年調(diào)血脂市場中，瑞舒伐他汀、非諾貝特、煙酸、ω-3脂肪酸四個(gè)品種的增長，扭轉(zhuǎn)了調(diào)血脂藥物市場的直線下滑。阿托伐他汀仍是各大類調(diào)血脂藥物的領(lǐng)頭羊。

　　默克先靈葆雅公司調(diào)血脂復(fù)方藥物依折麥布+ 辛伐他汀（Vytorin）在2007年曾創(chuàng)下28億美元的銷售額，隨后兩年一路低落，2009年 Vytorin的市場份額僅為21.12億美元，同比上一年下降了10.51%。盡管如此，全球?qū)φ{(diào)血脂復(fù)方藥物的開發(fā)仍然寄托了無限希望。

　　2010年，等候美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的心血管新藥還有阿斯利康和雅培合作開發(fā)的Certriad，這是由阿斯利康的瑞舒伐他汀和雅培的非諾貝特酸（Trilipix）組成的復(fù)方藥物，主要用于治療兩種或兩種以上的血脂異常疾病，包括低密度脂蛋白（LDL）膽固醇和高甘油三酯等。

　　2009年，全球瑞舒伐他汀和非諾貝特的銷售額分別為45.02億美元和13.37億美元，前者同比增長了25.16%，后者基本上持平，推出復(fù)方制劑后有望拉動市場銷售。

　　調(diào)血脂藥物市場前景向好

　　抗血栓藥物主要由抗血小板聚集、抗凝、激活纖溶酶溶栓類藥物等構(gòu)成。抗血小板藥物兼具治療預(yù)防作用，是抗血栓藥物中的主要品類。據(jù)IMS Health數(shù)據(jù)顯示，2008年全球抗血栓藥物市場銷售額180億美元，同比增長16%，而2009年增長率僅為7.95%，為195億美元，而全球七大藥品市場抗血栓藥增長率為7.13%；預(yù)計(jì)真正能夠驅(qū)動全球市場增長的新藥優(yōu)勢將于2012～2015年顯示出來。

　　國外分析家認(rèn)為，2010年，抗血栓藥物中最有前景的藥物是利伐沙班（Rivaroxaban）和達(dá)比加群酯（Dabigatran）。這兩種新型口服抗凝藥物被醫(yī)學(xué)界譽(yù)為抗凝血治療和潛在致死性血栓預(yù)防領(lǐng)域的重大進(jìn)展，將成為心血管類藥物發(fā)展史上新的里程碑。隨著利伐沙班、達(dá)比加群酯的成功上市，將使抗凝藥物在臨床中的應(yīng)用更加廣泛，銷售總額將獲得新的突破。

　　利伐沙班 該藥是全球第一個(gè)口服的直接Xa因子抑制劑，由拜耳/強(qiáng)生公司研制開發(fā)。2008年10月在加拿大和歐盟獲得批準(zhǔn)上市，2009年下半年在中國上市。

　　利伐沙班還可抑制結(jié)合狀態(tài)的Xa 因子以及凝血酶原活性，對血小板聚集無直接作用，其適應(yīng)證為防治深層靜脈血栓。臨床上主要用于預(yù)防髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的形成。也可用于預(yù)防非瓣膜性心房纖顫患者腦卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性栓塞，降低冠狀動脈綜合征復(fù)發(fā)和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。

　　從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)來說，利伐沙班將有望成為繼氯吡格雷之后心血管領(lǐng)域新的“重磅炸彈”品種，荷蘭國際銀行金融市場的CraigMaxwell預(yù)測：2015年利伐沙班的全球銷售額將達(dá)68億美元。

　　達(dá)比加群酯 這是德國勃林格殷格翰公司開發(fā)的具有多種特點(diǎn)的新型抗凝血藥物，是繼華法林之后50年來首個(gè)上市的抗凝血口服新藥。達(dá)比加群酯是一種新型非肽類的直接凝血酶抑制劑，是用于口服的前體藥物，可結(jié)合抗血栓藥物暗渡陳倉于凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點(diǎn)，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷凝血瀑布網(wǎng)絡(luò)的最后步驟及血栓形成。

　　目前，達(dá)比加群酯適應(yīng)證僅為關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓形成的預(yù)防，其他適應(yīng)證（包括心房顫動、急性冠狀動脈綜合征、急性癥狀性靜脈血栓形成和缺血陛腦卒中等）尚處于臨床研究中?？傊?，達(dá)比加群酯具有可以口服、強(qiáng)效、無需特殊用藥監(jiān)測、藥物相互作用少等特點(diǎn)，臨床應(yīng)用前景樂觀，其成功上市是抗凝血藥物研究領(lǐng)域的一項(xiàng)重大突破。

　　2008年，歐洲和加拿大已批準(zhǔn)達(dá)比加群酯用于防治急性靜脈血栓（VTE）。目前該藥在美國處于Ⅲ期臨床階段，由于北美的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（RE-MOBILIZE）顯示，在膝關(guān)節(jié)置換術(shù)治療過程中，采用較高劑量（30 mg bid）依諾肝素的療效優(yōu)于達(dá)比加群酯，故而達(dá)比加群酯在美國未獲批準(zhǔn)。此外，勃林格殷格翰公司開展的達(dá)比加群酯應(yīng)用于房顫患者相關(guān)適應(yīng)證的長期安全性隨訪研究（RELYABLE）目前正在進(jìn)行中。勃林格殷格翰公司計(jì)劃于2010年在美國注冊新的適應(yīng)證。

　　格雷類藥物 2009年，全球氯吡格雷（Plavix）市場銷售額已達(dá)到百億美元，讓人們刮目相看，格雷類藥物也成為近兩年業(yè)界中備受矚目的品種。

　　2009年，替卡格雷（Ticagrelor）的Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果在歐洲心臟病協(xié)會年會（ESC）上被公布。同年，阿斯利康公司向歐盟遞交了抗血栓藥物Brilinta的上市申請（MAA），并于年底前向美國FDA提交了新藥上市的申請（NDA）。近日，該藥以7:1的投票結(jié)果獲得FDA專家小組的批準(zhǔn)推薦，有望成為抗凝劑市場的新寵。

　　目前，臨床使用的抗血小板聚集藥物中，百時(shí)美-施貴寶和賽諾菲-安萬特的氯吡格雷（Plavix）已成為年銷售額百億美元的當(dāng)紅品種。獲得FDA批準(zhǔn)的禮來和第一三共公司的普拉格雷（Effient）已是一個(gè)潛在的競爭者，而阿斯利康的替卡格雷的推出，有望成為格雷類口服抗血小板聚集和抗血栓類鼎足藥物。

　　替卡格雷是第一個(gè)可逆的結(jié)合型口服P2Y12腺苷二磷酸受體拮抗劑，這一特點(diǎn)成為其頗具發(fā)展?jié)摿Φ膬?yōu)勢。1999年，阿斯利康開始了替卡格雷的研制，2006～2008年在43個(gè)國家的862個(gè)中心進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、多中心平行對照臨床試驗(yàn)（PLATO），納入了1.86萬例因急性冠脈癥住院的患者。試驗(yàn)制訂了阿司匹林分別與替卡格雷或氯吡格雷合用的兩種治療方案（針對ST段抬高的ACS或非ST抬高的ACS住院患者）。患者先接受替卡格雷180 mg或氯吡格雷300 mg，然后在服用阿司匹林的基礎(chǔ)上接受了1年替卡格雷90 mg或氯吡格雷75 mg的治療。主要療效終點(diǎn)是首次出現(xiàn)血管性死亡、心肌梗死或腦卒中的時(shí)間，是否出血是主要的安全標(biāo)準(zhǔn)。研究結(jié)果顯示，替卡格雷與氯吡格雷相比，能明顯降低患者心梗、卒中或心血管死亡等首要終點(diǎn)事件，而嚴(yán)重出血并發(fā)癥沒有增加。第二階段試驗(yàn)針對的是冠狀動脈搭橋患者的用藥，結(jié)果表明替卡格雷有效；替卡格雷所造成的與冠狀動脈搭橋術(shù)無關(guān)的主要出血事件發(fā)生率較高，包括了一些致命的顱內(nèi)出血。但在所有出血事件中，替卡格雷組患者的死亡率明顯要低。

　　磷脂酶A2控制劑 最新研究表明，動脈粥樣硬化是一種炎癥相關(guān)性疾病，抑制動脈粥樣硬化的炎癥因子是預(yù)防治療疾病的最佳途徑。近年來， 國內(nèi)外許多臨床前研究、流行病學(xué)調(diào)查及臨床試驗(yàn)已顯示出來，脂蛋白相關(guān)的磷脂酶A2（Lp-PLA2）是血小板活化因子乙酰水解酶，是與不穩(wěn)定性斑塊形成相關(guān)的一種新酶，其通過與低密度脂蛋白吸附而在血液中循環(huán)，并高表達(dá)于具有壞死內(nèi)核的巨噬細(xì)胞內(nèi)以及斑塊的纖維帽中，其水平升高與冠心病（CHD）事件增加密切相關(guān)。血液中高水平的Lp-PLA2已成為冠心病治療的新靶點(diǎn)。進(jìn)一步的分析顯示，采用阿托伐他汀治療后，將使患者脂蛋白相關(guān)的磷脂酶的平均活性指數(shù)下降，有效地防止了心腦血管和意外事件，而磷脂酶A2抑制劑也被人們視如未來的他汀類的藥物。

　　Darapladib是脂蛋白相關(guān)的磷脂酶A2類藥物的代表性品種，由葛蘭素史克公司研制后推上臨床試驗(yàn)。2008年9月，歐洲心臟病學(xué)會（ESC）年會上公布的Darapladib隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果雖不盡如人意，但是卻發(fā)現(xiàn)該藥物能夠顯著抑制粥樣硬化斑塊壞死核心體積的增長。如果能直接作用于動脈粥樣硬化斑塊，而且能夠穩(wěn)定斑塊，防止斑塊破裂脫落的藥物能夠獲準(zhǔn)上市，無疑將成為目前他汀類藥物的有力補(bǔ)充，并對循環(huán)和微循環(huán)系統(tǒng)市場份額帶來新的沖擊。

　　縱觀2010年心血管新藥研發(fā)市場中，復(fù)方調(diào)血脂藥物、新的抗血栓藥物和抗動脈粥樣硬化藥物將成為拉動市場的動力。隨著產(chǎn)品的相繼上市，此類藥物將成為市場上的熱點(diǎn)，未來的成長空間巨大。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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