肺癌診斷與治療藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)展

今年6月，輝瑞公司的靶向藥物crizotinib在治療肺癌的臨床試驗(yàn)中取得了前所未有的好結(jié)果，有將近90%的患者都獲得了一定療效，可惜的是，肺癌病人中只有3-5%有ALK （anaplastic lymPHoma receptor tyrosine kinase）基因重排，而只有發(fā)生這種基因突變的病人才適合 crizotinib治療。連上已經(jīng)批準(zhǔn)的EGFR受體抑制劑，能從靶向治療中獲益的病人估計(jì)也不超過(guò)20%，仍有接近80%的病人目前尚無(wú)靶向藥物可用。而且，伴隨一個(gè)好消息總是會(huì)有一大堆試驗(yàn)失敗的壞消息出來(lái)?，F(xiàn)在全世界有大約100個(gè)新化合物被開(kāi)發(fā)用于治療肺癌，針對(duì)肺癌的臨床試驗(yàn)大約有650 項(xiàng)。

肺癌是世界（包括中國(guó)）發(fā)病率最高的惡性腫瘤，其中有85%的因肺癌死亡的病人患的是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。肺癌的早期發(fā)現(xiàn)率低，發(fā)現(xiàn)時(shí)多已到進(jìn)展期。有一半的進(jìn)展期病人即使治療也會(huì)在一年內(nèi)死亡。

現(xiàn)在逐漸清楚的是NSCLC是一種高度異質(zhì)性的疾病，因此肺癌生物標(biāo)記物的研究一直比較遲緩。最近的一篇綜述文章稱(chēng)只有7%的肺癌臨床試驗(yàn)使用生物標(biāo)記物進(jìn)行病人篩選。也就是說(shuō)493項(xiàng)ClinicalTrials.gov登記的臨床試驗(yàn)中只有34項(xiàng)使用生物標(biāo)記物。缺乏生物標(biāo)記物是新藥開(kāi)發(fā)的主要障礙。吉非替尼是批準(zhǔn)用于肺癌治療的第一個(gè)靶向藥物，抑制表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子。在2期臨床試驗(yàn)中病人的總反應(yīng)率只有11%，但這足以讓美國(guó)FDA以加速審批程序批準(zhǔn)該藥。但在隨后的3期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)采用總生存期作為主要終點(diǎn)的驗(yàn)證研究未能顯示生存改善，而且其與化療聯(lián)合可能會(huì)降低生存率。此結(jié)果一出，吉非替尼在美國(guó)的應(yīng)用受限，只能用于獲益或曾經(jīng)獲益的患者。

靶向藥物一般只對(duì)特定的病人亞群有效，因此預(yù)先通過(guò)生物標(biāo)記物篩選最適合治療病人至關(guān)重要。美國(guó)基因技術(shù)公司的Herceptin（曲妥珠單抗）對(duì)一般的的乳腺癌無(wú)效，而對(duì)HER2受體基因突變的病人有效，當(dāng)時(shí)已有明確的生物標(biāo)記物篩選這一類(lèi)病人，因此該藥的應(yīng)用沒(méi)有遇到障礙。阿斯利康在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)并沒(méi)有預(yù)先篩選病人，因此盡管從理論上講吉非替尼應(yīng)該對(duì)表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體突變的病人最有效，但當(dāng)時(shí)并沒(méi)有試驗(yàn)證據(jù)。一直到2008年才確定這一結(jié)論。

在此期間，基因技術(shù)公司和OSI制藥公司在2004年在美國(guó)上市了Tarceva（erlotinib）作為肺癌的2線(xiàn)治療藥物，之后便統(tǒng)治了美國(guó)肺癌靶向藥物市場(chǎng)。今年4月，該藥又批準(zhǔn)可用于肺癌維持治療。

吉非替尼的曲折之路也給那些開(kāi)發(fā)肺癌靶向藥物的公司上了一課，那就是找到生物標(biāo)記物以用于篩選病人，可先獲得一個(gè)小的市場(chǎng)份額，不要急于開(kāi)發(fā)進(jìn)度。

Crizotinib是這一策略的例子。該藥是MET（mesenchymal-epithelial transition factor） /ALK融合蛋白抑制劑，因此從試驗(yàn)一開(kāi)始就是針對(duì)ALK/EML4基因轉(zhuǎn)位突變的病人。在今年6月的美國(guó)ASCO年會(huì)上，研究者報(bào)告該藥使57%的病人獲得持久而顯著的反應(yīng)（一些長(zhǎng)達(dá)15個(gè)月），另20-30%的病人雖然反應(yīng)不算明顯，但仍從中獲得臨床益處。在美國(guó)該基因轉(zhuǎn)位突變的大約只有3-5%，但在亞洲，攜帶這一基因突變的患者比例要更高。

Crizotinib開(kāi)發(fā)進(jìn)展迅速，2007年12月才有第一個(gè)病人進(jìn)入臨床試驗(yàn)。到10年已公布了試驗(yàn)結(jié)果。美國(guó)安進(jìn)公司也在尋找肺癌的生物標(biāo)記物并在此基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)新藥。他們開(kāi)發(fā)的新藥是motesanib diPHosPHate（AMG706），是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子1，2和3、血小板源性生長(zhǎng)因子和c-Kit（干細(xì)胞生長(zhǎng)因子）等多個(gè)生長(zhǎng)因子激酶抑制劑。該藥是貝伐單抗的未來(lái)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手?，F(xiàn)已在進(jìn)行和化療藥聯(lián)合使用的臨床試驗(yàn)。在今年的ASCO 會(huì)議上，安進(jìn)公司公布了motesanib diphosphate 2期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，其中包括一項(xiàng)NSCLC試驗(yàn)。綜合幾個(gè)試驗(yàn)的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)對(duì)該藥有反應(yīng)的患者在治療開(kāi)始后更可能發(fā)生胎盤(pán)生長(zhǎng)因子（P1GF）水平增高。但這個(gè)生物標(biāo)記物只能用于開(kāi)始治療后，安進(jìn)公司正在尋找其他可以在治療前就能預(yù)測(cè)療效的的生物標(biāo)記物。

早期診斷

肺癌治療的關(guān)鍵是早期發(fā)現(xiàn)。目前多個(gè)研究小組在尋找可用于早期篩查的生物標(biāo)記物。篩查可分為2步，第一步是成本較低的血液樣本檢查，這樣就能包括大部分高危人群；如果血檢有異常則進(jìn)入下一步分子顯像階段進(jìn)一步確診。美國(guó)斯坦福大學(xué)癌癥早期診斷中心的核醫(yī)學(xué)部的Gambhir領(lǐng)導(dǎo)的研究小組正在開(kāi)發(fā)一種分子顯像劑，這種化合物可以與表達(dá)在新生血管內(nèi)皮和腫瘤細(xì)胞表面的整合素αVβ3結(jié)合。該化合物對(duì)整合素有高親合力，如果用放射性氟18標(biāo)記，并用正電子發(fā)射掃描（PET）進(jìn)行影像學(xué)檢查，可以清楚的顯示肺的圖象，小的腫瘤都可顯示，腫瘤的良惡性也可初步鑒別。

該研究小組和其他機(jī)構(gòu)合作還在應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)方法尋找早期肺癌的分子指紋，也就是可以用于早期診斷的血液中的生物標(biāo)記物。這個(gè)將能用于第一步的篩查，因?yàn)榉肿语@像盡管效果好，但成本畢竟太高了。

新靶點(diǎn)

只有一小部分病人攜帶著EGFR或ALK突變，大部分病人的突變情況要更復(fù)雜，尋找有效靶點(diǎn)也更困難。

基因技術(shù)公司正加緊開(kāi)發(fā)下一代的靶向藥物，藥物-抗體聚合體。現(xiàn)在公司正努力尋找理想的抗體，以及可以把抗體和藥物安全連接的新方法。藥物和抗體的連接非常重要，之前輝瑞公司的Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin，一種抗-CD33單克隆抗體，與細(xì)胞毒藥物 calicheamicin連接）以加速審批方式獲得批準(zhǔn)，但在10年后被撤出市場(chǎng)，因?yàn)樵陔S訪階段患者的死亡率比批準(zhǔn)前所進(jìn)行的臨床試驗(yàn)要更高。另有一些共聚物應(yīng)用的是細(xì)菌毒素，具有高度的免疫原性，如果人體產(chǎn)生對(duì)這個(gè)毒素的中和抗體，那共聚物的效力將大打折扣?；蚣夹g(shù)公司的共聚物藥物應(yīng)用了一種新的毒素-微管藥物。藥物可抗腫瘤細(xì)胞表面蛋白的抗體聯(lián)結(jié)，在抗體與癌細(xì)胞聯(lián)結(jié)前不會(huì)釋放。臨床前實(shí)驗(yàn)結(jié)果不錯(cuò)，但一般來(lái)說(shuō)臨床前實(shí)驗(yàn)結(jié)果都不錯(cuò)，但到臨床階段就會(huì)有很多侯選要被淘汰。明年會(huì)有9項(xiàng)藥物共聚物的臨床試驗(yàn)，其中有一項(xiàng)是針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的以抗有絲分裂藥auristatin為主藥的臨床試驗(yàn)。 Herceptin-DM1是Herceptin和一種抗微管藥物maytansine衍生物聯(lián)結(jié)而成的共聚物，臨床結(jié)果也令人鼓舞。

M.D.Anderson癌癥研究所的Herbst小組將基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)工具引入了正在進(jìn)行的BATTLE臨床試驗(yàn)（生物標(biāo)記物-整合方式的肺癌靶向治療試驗(yàn)），該試驗(yàn)評(píng)價(jià)了4個(gè)信號(hào)途徑的11個(gè)生物標(biāo)記物對(duì)于靶向治療的反應(yīng)?；颊呓邮馨邢蛩幬镏委?，如果有效則繼續(xù)使用該靶向藥物，如果無(wú)效，則隨即轉(zhuǎn)到另一個(gè)藥物治療組。評(píng)價(jià)是否有效的觀察期是8個(gè)月。通過(guò)這種方式，在短時(shí)間內(nèi)評(píng)價(jià)生物標(biāo)記物不同的患者對(duì)各個(gè)藥物的反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，61%的攜帶有KRAS基因突變的患者接受索拉非尼治療后病情在8周內(nèi)保持穩(wěn)定，而這一亞群患者接受其他3個(gè)靶向藥物治療，在8周內(nèi)保持穩(wěn)定的比例只有32%。 Tarceva對(duì)EGFR突變的患者效果最好，Zactima（vandetanib）對(duì)VEGF2型受體突變的患者效果最好，而Tarceva和 Targretin（bexarotene；維甲酸X受體（RXR）-選擇性抗腫瘤維甲酸）聯(lián)合使用則對(duì)cyclin D1突變或EGFR受體擴(kuò)增的患者最有效。

Biodesix公司是一家分子診斷產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)公司，該公司在2009年春天上市了第一個(gè)適用于臨床的質(zhì)譜蛋白芯片，僅用少許血液樣本就能確定一個(gè)病人是否能對(duì)EGFR受體抑制劑治療產(chǎn)生反應(yīng)。該設(shè)備的一大好處是僅需要血樣本，而不需要腫瘤的組織樣本，后者一般較難獲得。

循環(huán)血中腫瘤細(xì)胞檢測(cè)是令一個(gè)有希望的肺癌早期檢測(cè)手段，但直到現(xiàn)在還沒(méi)有臨床實(shí)用的檢測(cè)試劑盒或檢測(cè)設(shè)備問(wèn)世，現(xiàn)在已上市的標(biāo)準(zhǔn)商業(yè)技術(shù)還不夠敏感難以捕捉到循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞。

Haber的研究小組正在開(kāi)發(fā)微流體為基礎(chǔ)的循環(huán)血腫瘤細(xì)胞檢測(cè)芯片，該技術(shù)應(yīng)用上皮細(xì)胞粘附分子抗體來(lái)捕捉循環(huán)血細(xì)胞。核心技術(shù)是由麻省綜合醫(yī)院的外科教授Mehmet Toner開(kāi)發(fā)的。

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