慢性阻塞性肺病治療領(lǐng)域角力

慢性阻塞性肺病COPD是一種進(jìn)行性和威脅生命的肺病，為人類(lèi)健康“殺手”之一，它使患者呼吸困難，喪失活動(dòng)能力。這種疾病通常包括慢性支氣管炎和肺氣腫。據(jù)估計(jì)，全世界約有2.1億人患有這種疾病，預(yù)計(jì)到2020年，COPD將成為全球第三大死亡因素。根據(jù)美國(guó)國(guó)家心臟、肺和血液研究院的結(jié)論，吸煙是COPD的主要致病因素。在美國(guó)有1200萬(wàn)名患者，另外可能有1200萬(wàn)人患有這種疾病而未被診斷。在美國(guó)，眾多“健康殺手”中，COPD位列第四。

在這一市場(chǎng)上，葛蘭素史克生產(chǎn)的Seretide（美國(guó)銷(xiāo)售品名為Advair，活性成分fluticasonepropionate-salmeterol，氟替卡松-沙美特羅，干粉吸入制劑）為最暢銷(xiāo)的藥物，2010年該藥銷(xiāo)售額達(dá)79.4億美元。勃林格殷格翰和輝瑞生產(chǎn)的Spiriva（tiotropiumbromide，噻托溴銨，干粉吸入制劑）2009年實(shí)現(xiàn)銷(xiāo)售額33.5億美元。

目前Advair的美國(guó)專(zhuān)利即將到期，勢(shì)必面臨仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)。

COPD藥物有巨大的市場(chǎng)，估計(jì)總計(jì)銷(xiāo)售額達(dá)200億美元。COPD迄今沒(méi)有治愈辦法，甚至無(wú)法阻止疾病進(jìn)展，COPD的治療是一個(gè)充滿(mǎn)挑戰(zhàn)的領(lǐng)域。

羅氟司特（roflumilast）：慢性支氣管炎患者福音

該藥物屬選擇性4型磷酸二酯酶（PDE-4）長(zhǎng)效抑制劑，有抗炎作用，用于減少COPD發(fā)作頻率和癥狀加重。去年6月歐盟批準(zhǔn)其用于嚴(yán)重的COPD和慢性支氣管炎，在歐盟國(guó)家，其商品名為Daxas。3月1日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)其用于嚴(yán)重的COPD治療，在美國(guó)的商品名為Daliresp。

在一項(xiàng)為期12個(gè)月的試驗(yàn)中，羅氟司特每日1次500微克中重度COPD發(fā)作率減少15%，另一項(xiàng)試驗(yàn)減少18%。

目前，在COPD患者中進(jìn)行了多項(xiàng)大型國(guó)際化多中心隨機(jī)的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，為期6個(gè)月或12個(gè)月。證明羅氟司特每日500微克能改善肺功能，并減少較嚴(yán)重的COPD發(fā)作或頻繁發(fā)作。以沙美特羅或噻托溴銨治療重度COPD，能夠改善患者肺功能，減少病情發(fā)作。相對(duì)于吸入制劑，羅氟司特的優(yōu)點(diǎn)是，它是一種口服片劑，只需要每天服用1次。

羅氟司特為有慢性支氣管炎和COPD發(fā)作病史的患者提供了新的治療選擇。不過(guò)應(yīng)該指出：羅氟司特不適合肺氣腫患者，不能用于治療突發(fā)呼吸困難（急性支氣管痙攣），也不推薦用于18歲以下的人群。最常見(jiàn)的副作用包括腹瀉、惡心、頭痛、失眠、背痛、食欲下降、頭暈。甚至可引起嚴(yán)重的副作用：其一，可能造成包括產(chǎn)生自殺意念和行為等心理健康問(wèn)題。服用時(shí)某些人可能出現(xiàn)情緒問(wèn)題，包括企圖自殺、睡眠障礙、焦慮、憂郁（新發(fā)生或加重）、行為沖動(dòng)、行為或情緒異常變化；其二，體重減輕。服藥時(shí)應(yīng)定期測(cè)量患者體重，體重過(guò)度減輕應(yīng)停止服用。

羅氟司特由Forest公司開(kāi)發(fā)并生產(chǎn)。羅氟司特的核準(zhǔn)獲批將使其在COPD治療市場(chǎng)叱咤風(fēng)云。

茚達(dá)特羅（indacaterol）：新劑型獲批準(zhǔn)

3月9日，美國(guó)肺-過(guò)敏藥物顧問(wèn)委員會(huì)建議FDA批準(zhǔn)諾華公司每日一次的支氣管擴(kuò)張劑QAB149（茚達(dá)特羅的研究代號(hào)）用于治療COPD。茚達(dá)特羅是一種超長(zhǎng)效的β-腎上腺素受體激動(dòng)劑，如果獲準(zhǔn)，它在美國(guó)將成為治療此癥的第一個(gè)每日一次長(zhǎng)期維持治療用支氣管擴(kuò)張劑，其商品名將為ArcaptaNeohaler。

該委員會(huì)投票以13∶4票通過(guò)該藥的75微克劑量制劑；而其150微克制劑則未獲通過(guò)（12票反對(duì)，5票贊成），理由是兩種劑量同樣有效，即顧問(wèn)委員會(huì)不認(rèn)為高劑量制劑更加有效。委員會(huì)對(duì)兩種劑量制劑的安全性則沒(méi)有異議。

在該藥5項(xiàng)關(guān)鍵性的持續(xù)12～26周的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，總計(jì)有1282名COPD患者參與。結(jié)果顯示，150微克和75微克兩種劑量制劑相對(duì)于安慰劑能明顯改善患者肺功能。在首次給藥后5分鐘見(jiàn)效，效果保持24小時(shí)，在改善病人肺功能、減輕呼吸困難方面明顯優(yōu)于Serevent（salmeterolxinafoate，沙美特羅昔萘酸酯），后者需每日用藥（吸入粉末）2次。

有4764名患者接受本品75微克或以上劑量治療至少12個(gè)星期，其安全性和耐受性獲得證實(shí)。使用75微克和150微克劑量最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有鼻咽炎、咳嗽和頭痛。

事實(shí)上，迄今QAB149的每日一次150微克和300微克兩種制劑已在世界范圍內(nèi)50多個(gè)國(guó)家獲準(zhǔn)銷(xiāo)售?？傆?jì)已有超過(guò)15000人使用，其中9243人使用不同劑量的臨床試驗(yàn)，利用這些數(shù)據(jù)對(duì)QAB149的安全作了評(píng)估。

在肺-過(guò)敏藥物顧問(wèn)委員會(huì)推薦之后，F(xiàn)DA要求對(duì)其降低劑量后的療效和安全性作進(jìn)一步探索。

國(guó)內(nèi)QAB149于2008年3月30日獲SFDA批準(zhǔn)進(jìn)行臨床研究。

維蘭特羅復(fù)方（relovair）：研發(fā)緊鑼密鼓

Theravance正與葛蘭素史克合作開(kāi)發(fā)relovair，將其作為Seretide/Advair的后續(xù)藥物進(jìn)行開(kāi)發(fā)。諾華對(duì)QAB149在美國(guó)沒(méi)有如愿以?xún)敨@批而感到失望，這對(duì)其競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手如葛蘭素史克、Ｔheravance而言則是好消息——顯然這為relovair研發(fā)預(yù)留了空間，爭(zhēng)取了時(shí)間。

relovair是新的長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑vilanterolTrifenatate（三氟甲磺酸維蘭特羅）與葛蘭素史克現(xiàn)有的皮質(zhì)類(lèi)固醇糠酸氟替卡松復(fù)方。其研究正緊鑼密鼓，結(jié)果顯示，relovair可改善COPD患者的肺功能，且不會(huì)對(duì)心臟功能產(chǎn)生負(fù)面影響。

relovair每日只需使用1次，其Ⅲ期臨床試驗(yàn)分別于2009年10月和2010年3月展開(kāi)。測(cè)量一秒鐘最大呼氣量（FEV1）指標(biāo)，relovair增加后者肺活量?jī)?yōu)于Seretide。使用relovair29天后，F(xiàn)EV1增加183毫升；而使用Seretide6個(gè)月后，F(xiàn)EV1增加165毫升（相比安慰劑組，中位值）。

目前，一系列長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑正在研究開(kāi)發(fā)中，盡管β2-腎上腺素受體（β2-AR）激動(dòng)劑治療呼吸道疾病有很大爭(zhēng)議，但這類(lèi)藥物在哮喘和COPD治療中仍然處于中心地位。許多半衰期較長(zhǎng)的β2-AR激動(dòng)劑，即所謂超長(zhǎng)效β2-AR激動(dòng)劑，如olodaterol、carmoterol、LAS100977和PF-610355目前正處于積極研究開(kāi)發(fā)中，這類(lèi)支氣管擴(kuò)張劑能夠?qū)崿F(xiàn)每日1次給藥，將給患者帶來(lái)方便并提高依順性，從而提高臨床療效。

來(lái)源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào) 作者：李敏華 許關(guān)煜

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