基因組學研究推進新藥研發(fā)

　　今年3月，美國食品藥品管理局FDA批準了人類基因組科學公司HGS和葛蘭素史克公司GSK聯(lián)合開發(fā)的人源化單抗Belimumab（商品名Benlysta），用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE的治療。

　　該藥的獲批在業(yè)內(nèi)頗受關(guān)注，這主要源于其結(jié)束了紅斑狼瘡病56年來沒有新藥問世的尷尬局面。目前，該藥的治療成本在每年3.5萬美元左右，潛在的消費群僅美國市場就有20萬人以上。因此，業(yè)內(nèi)已經(jīng)樂觀地估計：Belimumab今年的銷售額可達8500萬美元，2014年的銷售額會突破10億美元，將成為單克隆抗體藥物中的又一“重磅炸彈”。

　　半個多世紀的等待

　　系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種自身免疫疾病，具有高度的變異性，會引起心臟、關(guān)節(jié)、腎臟、肺部等多個器官的病變。長期以來，臨床上只能使用免疫抑制劑來保守治療。這種治療策略只能延緩疾病的發(fā)生，而難以根治。

　　相對于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的高變異性而言，臨床上可供選擇的免疫抑制劑卻屈指可數(shù)，只有皮質(zhì)類甾醇藥物、麥考酚酸等寥寥數(shù)種。而且，長期服用此類藥物會造成患者發(fā)生感染及癌癥等風險。人源化單抗Belimumab以B淋巴細胞刺激因子（BLyS）為藥物靶點，與上述藥物相比，在臨床上具有顯著的優(yōu)勢。加之，近56年來，雖然有數(shù)個紅斑狼瘡的候選治療藥物進入臨床評價階段，但始終沒有成功獲批。因此，Belimumab的成功產(chǎn)品，無論在臨床上還是制藥界都備受矚目。《自然-醫(yī)學》雜志評價此事時，冠以標題《歷時半個多世紀的等待，系統(tǒng)性紅斑狼瘡新藥終于問世》。

　　該藥的原研公司HGS是一家成立于上世紀90年代的小型生物制藥公司，其主要精力放在mRNA的研究上，即關(guān)注疾病發(fā)生過程中過度表達的“上調(diào)”基因。1996年，該公司發(fā)現(xiàn)了BLyS。該蛋白可以刺激B細胞的增殖，造成患者體內(nèi)產(chǎn)生過多的自身抗體。如果能阻止BLyS與其受體的結(jié)合，就可以減少B細胞的增殖，防止患者體內(nèi)發(fā)生過度的免疫反應(yīng)。HGS公司正是根據(jù)這一原理，篩選出與BLyS特異性結(jié)合的人源化抗體LymphoStat-B，即今天的Belimumab。

　　造成半個多世紀以來沒有紅斑狼瘡治療新藥獲批的主要原因是，該病具有高度變異性，不同的患者會有各自不同的癥狀，在臨床上也會采取不同的治療方案。通?；颊邥瑫r服用數(shù)種免疫抑制劑來遏制機體過度分泌自身抗體，而多種藥物的治療策略在新藥臨床評價時，會掩蓋候選藥物的真實療效。

　　因此，在此前紅斑狼瘡治療新藥研發(fā)的過程中，臨床評價環(huán)節(jié)成了眾多候選藥物難以逾越的“藩籬”。2008年，基因泰克公司的抗體藥物Rituximab（同樣以B細胞為靶點）就在Ⅲ期臨床試驗中宣告失敗。

　　如果按照常規(guī)，以簡單臨床癥狀作為臨床試驗終點來評判，Belimumab的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果并不理想。但是，原研公司在Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)分析時，采用了組合式的臨床終點，并在隨后的Ⅲ期臨床試驗中，嚴格限制受試者為只使用小劑量波尼松的患者，這樣也就最大程度地排除了其他藥物的干擾。調(diào)整臨床評價策略后，Belimumab在Ⅲ期臨床試驗中得到了正面的評價，最終被FDA批準上市。

　　在治療LYS的藥物研發(fā)線上，還有兩家公司的候選藥物同樣以“BLyS”作為藥物靶點，目前正在進行臨床Ⅱ期或Ⅲ期試驗。此外，尚有眾多以IFNα、CD20、CD80、CD86為靶點的此類候選藥物已經(jīng)進入臨床階段。所以，Belimumab的成功獲批，為后續(xù)十余種類似藥物的臨床評價鋪平了道路，在整個紅斑狼瘡治療藥物的研發(fā)中具有里程碑式的意義。不僅如此，該藥在臨床試驗方案的設(shè)計、臨床終點的判定中所采取的靈活策略，對于其他復(fù)雜疾病的臨床評價同樣具有借鑒意義。

　　基因組學研究的助力

　　能夠成功研發(fā)出Belimumab，臨床評價策略的調(diào)整自然功不可沒，但是，溯本追源，倘若藥物靶點“BLyS”——這顆寶貴的種子沒被發(fā)現(xiàn)，今天“重磅炸彈藥物”的碩果就根本無從談起。上世紀90年代，HGS公司發(fā)現(xiàn)在紅斑狼瘡患者體內(nèi)，BLyS的水平顯著高于常人，隨后的轉(zhuǎn)基因小鼠動物模型也驗證了BLyS的基因上調(diào)與紅斑狼瘡相關(guān)。這樣，BLyS便成為紅斑狼瘡新藥研發(fā)中一個重要的藥物靶點。

　　除了通過對單核嗜中性粒細胞基因組學的研究，發(fā)現(xiàn)了能夠引起自身免疫疾病的藥物靶點BLyS外，不少類似藥物靶點的發(fā)現(xiàn)也源于近年來基因組學的飛速發(fā)展：人們通過對骨細胞cDNA文庫的研究，發(fā)現(xiàn)了能夠治療絕經(jīng)婦女骨質(zhì)疏松癥的藥物靶點組織蛋白酶kCathepsin K；在癌癥治療中廣泛應(yīng)用的藥物靶點腫瘤壞死因子（TNF）的相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體TRAIL，其發(fā)現(xiàn)也是源于對腫瘤壞死因子家族的基因分析。此外，利用全基因組連鎖分析，人們發(fā)現(xiàn)了能夠引起骨代謝疾病的藥物靶點骨形態(tài)發(fā)生蛋白（Sclerostin）、治療呼吸道炎癥的藥物靶點類前列腺素（CRTH2）等。

　　目前，利用cDNA文庫技術(shù)，可以找到疾病組織中表達上調(diào)的基因，以此作為潛在的藥物靶點；再借助成熟的體外篩選技術(shù)——噬菌體展示技術(shù)、酵母菌展示技術(shù)等，能夠快速篩選到與藥物靶點特異結(jié)合的抗體，這種研究路線已經(jīng)成為當今醫(yī)藥界尋找新藥的重要途徑。

　　可見，源于基因組學的藥物靶點，正在引領(lǐng)未來新藥研發(fā)的方向，源自基因組研究的基因藥物也已經(jīng)開始從實驗室走向臨床。

來源：中國醫(yī)藥報

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