球新藥研發(fā)梯度轉(zhuǎn)移的精彩遠(yuǎn)射

在新藥研發(fā)成本居高不下、創(chuàng)新乏力、藥物開發(fā)模式效率低下的現(xiàn)實(shí)面前，新藥合作開發(fā)在全球制藥界中的重要性日趨明顯。借助多方力量研發(fā)新藥，節(jié)省新藥開發(fā)成本，提高新藥開發(fā)速度和效率，多方共同承擔(dān)風(fēng)險，對于已經(jīng)具有一定新藥研發(fā)能力和計劃的制藥企業(yè)而言，無疑是一種值得嘗試的做法。

在國內(nèi)招標(biāo)制度等政策的裹挾和激烈的市場競爭之下，仿制藥企業(yè)的處境顯得愈發(fā)窘迫，市場環(huán)境的變化將其推向了創(chuàng)新研發(fā)的十字路口。而巨大的投入和風(fēng)險讓創(chuàng)新能力薄弱的國內(nèi)企業(yè)積極選擇與跨國企業(yè)合作這條“捷徑”。隨著輝瑞、禮來、默沙東等跨國制藥巨頭紛紛將研發(fā)中心搬至中國，國內(nèi)外合作研發(fā)模式漸入佳境，并開始出現(xiàn)一些新的趨勢。

聯(lián)盟演義：

實(shí)現(xiàn)資源的縱向整合

隨著新藥的研發(fā)難度越來越大，新藥審批法規(guī)越來越規(guī)范，審批程序也越來越嚴(yán)格，加上專業(yè)化程度的提高、研發(fā)成本的上升，新藥的研發(fā)鏈條構(gòu)成了一個規(guī)模越來越大的系統(tǒng)工程。僅僅依靠一個單位獨(dú)立承擔(dān)和完成變得不再容易，這使得越來越多的制藥企業(yè)開始放棄傳統(tǒng)的“閉門造車”式的研發(fā)模式。為了節(jié)省開支、提高成功率，越來越多的制藥企業(yè)開始將新藥研發(fā)戰(zhàn)略聯(lián)盟作為縮短研發(fā)周期、實(shí)現(xiàn)快速上市的有效途徑。

2007年，禮來與和記黃埔醫(yī)藥締結(jié)合作研發(fā)聯(lián)盟，雙方將共同開發(fā)癌癥及炎癥疾病中的多個靶點(diǎn)。禮來向和黃醫(yī)藥支付簽約金、每年的研發(fā)經(jīng)費(fèi)以及每個項目最高2900萬美元的里程金；而和黃醫(yī)藥則獲得合作產(chǎn)生的全球銷售收入的提成。

類似中外藥企結(jié)成的聯(lián)盟不在少數(shù)，比如先聲與百時美施貴寶（BMS）。國內(nèi)企業(yè)以及科研機(jī)構(gòu)之間的結(jié)成的聯(lián)盟在近年來也遍地開花。不過，發(fā)達(dá)國家的研發(fā)聯(lián)盟是以跨國企業(yè)為主體的，而國內(nèi)的研發(fā)聯(lián)盟除企業(yè)與科研機(jī)構(gòu)外，往往還有政府的參與。

在建國后的很長時間里，新藥研發(fā)的主體都是研究院、高校等科研機(jī)構(gòu)，它們擁有著軟硬件和人才的優(yōu)勢，企業(yè)方面往往短期內(nèi)無法匹敵。在“企業(yè)-科研機(jī)構(gòu)-政府”三位一體的結(jié)構(gòu)中，政府也扮演了重要角色：除了提供一些軟硬件資源、包括稅收和金融在內(nèi)的各種鼓勵政策和機(jī)制外，往往還要扮演仲裁員和協(xié)調(diào)人的角色。

研發(fā)戰(zhàn)略聯(lián)盟的組建，可通過受法律保護(hù)的契約關(guān)系整合有限的企業(yè)和政府資源，緩解創(chuàng)新性研發(fā)的資金壓力，彌補(bǔ)單一機(jī)構(gòu)在科技、資本、人才、知識等關(guān)鍵領(lǐng)域的先天不足。聯(lián)盟機(jī)制有助于實(shí)現(xiàn)資源的縱向整合，有效提升技術(shù)開發(fā)能力和新技術(shù)轉(zhuǎn)化能力。同時，研發(fā)聯(lián)盟能夠共同規(guī)避創(chuàng)新性開發(fā)的風(fēng)險，迅速獲得與發(fā)達(dá)的國際開發(fā)體系進(jìn)行直接競爭的戰(zhàn)略地位。在研發(fā)聯(lián)盟的平臺上，可通過建立多個以產(chǎn)業(yè)化技術(shù)開發(fā)項目為基礎(chǔ)的子平臺，在聯(lián)盟內(nèi)部優(yōu)化機(jī)制并合理分配聯(lián)盟各成員的利益。資源的縱向整合以及子平臺的建立，有助于在實(shí)施戰(zhàn)略上實(shí)現(xiàn)長線與短線產(chǎn)業(yè)化開發(fā)的有機(jī)結(jié)合，在運(yùn)行策略上實(shí)現(xiàn)短線與實(shí)用性產(chǎn)業(yè)化項目相結(jié)合的目的。

另一值得注意的現(xiàn)象是，CRO“抱團(tuán)打天下”的趨勢愈加明顯，亦為助解新藥研發(fā)困局。日前，潤東醫(yī)藥、日韓臺等四地聯(lián)合組建了亞太臨床試驗(yàn)聯(lián)盟（A-PACT）。

在A-PACT之前，已有了較為成功的先例中國生物技術(shù)創(chuàng)新服務(wù)聯(lián)盟（ABO）。2005年成立以來，ABO整合協(xié)調(diào)各個成員企業(yè)，打造生物醫(yī)藥創(chuàng)新集團(tuán)軍。截至2011年底，ABO已發(fā)展成員38家。2011年，ABO銷售收入達(dá)14.2億元，國際訂單超過收入總額的50%。

事實(shí)上，在全球研發(fā)服務(wù)需求轉(zhuǎn)移的刺激下，本土CRO企業(yè)快速涌現(xiàn)，服務(wù)內(nèi)容不斷擴(kuò)展到臨床前研究、臨床研究、化合物篩選、制劑研究等細(xì)分領(lǐng)域。在北京中關(guān)村、上海張江高科技園區(qū)這兩個國內(nèi)CRO企業(yè)的聚集地，已經(jīng)形成了中國生物技術(shù)外包聯(lián)盟（ABO）、中關(guān)村CRO聯(lián)盟、浦東新區(qū)生物醫(yī)藥研發(fā)外包服務(wù)聯(lián)盟、生物醫(yī)藥研發(fā)外包工作委員會等CRO的聯(lián)盟，并逐漸發(fā)展成為中國CRO的中堅力量。

合作伸至前端：

為商業(yè)成功提供保證

從當(dāng)下的狀況來看，不少國內(nèi)企業(yè)在自身難以開發(fā)出“里程碑”式藥物的情況下，積極與跨國企業(yè)牽手，利用自身熟悉中國市場的優(yōu)勢，獲得該產(chǎn)品在一定區(qū)域內(nèi)的銷售權(quán)。這也是目前較為常見的國內(nèi)外合作模式。

在這樣的合作模式下，由跨國企業(yè)提供技術(shù)支持，而本土企業(yè)通過資金投入的方式就可以獲得未來產(chǎn)品的區(qū)域銷售權(quán)，失敗的風(fēng)險被降得很低，很多企業(yè)都把這種模式視為國內(nèi)企業(yè)最佳的研發(fā)選擇。隨著全球研發(fā)形勢越來越嚴(yán)峻，合作研發(fā)開始逐漸延伸至早期階段。

今年5月，BMS宣布與清華大學(xué)建立戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系，開展BMS在中國的首次早期開發(fā)合作項目。根據(jù)雙方達(dá)成的協(xié)議，BMS將資助清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院在腫瘤學(xué)和免疫學(xué)領(lǐng)域的新靶點(diǎn)識別和驗(yàn)證研究項目。該合作項目將重點(diǎn)關(guān)注結(jié)構(gòu)生物學(xué)的研究，即生物分子靶點(diǎn)的三維蛋白結(jié)構(gòu)分布的科研，為未來的藥物研發(fā)項目打下堅實(shí)基礎(chǔ)。

與以往已經(jīng)具有確定化合物的合作研究不同，此次合作涉足早期藥物開發(fā)，是BMS在華發(fā)展策略的升級，在向中國輸入真正的藥物研發(fā)核心技術(shù)。

在此之前的2010年，BMS與先聲藥業(yè)建立了創(chuàng)新戰(zhàn)略伙伴關(guān)系，共同進(jìn)行腫瘤化合物的早期開發(fā)，而后又?jǐn)U展至心血管疾病領(lǐng)域的合作開發(fā)。先聲藥業(yè)副總裁殷曉進(jìn)此前在中國制藥企業(yè)研發(fā)者論壇上表示，“先聲正在積極探索多種國際合作模式，近期我們與施貴寶有兩個項目的合作，我們計劃與國外企業(yè)進(jìn)行藥物早期的研發(fā)合作。”

一位業(yè)內(nèi)人士指出，長遠(yuǎn)來看，自主創(chuàng)新研發(fā)是主流。但目前來看，國內(nèi)企業(yè)和國際一流企業(yè)在不同研發(fā)階段的合作十分重要。早期階段的合作在整個研發(fā)線中應(yīng)該具有一定比例，因?yàn)樵缙谘邪l(fā)合作的投入相對比較小，資金風(fēng)險也不大。如果眼光好，可以以相對較少的花費(fèi)而得到較大的回報。

“我個人認(rèn)為，對于藥企研發(fā)最好的早期投入方式是選好一個大學(xué)或研究所的科研團(tuán)隊，簽訂一個排他性的5到10年的合作計劃，把這個團(tuán)隊的骨干人才進(jìn)行捆綁，以確保人才的穩(wěn)定性。長期小量的投入會有很大的回報?？上褂眠@樣方式的不多?！痹摌I(yè)內(nèi)人士指出。制藥企業(yè)如果能在新藥研發(fā)早期開展合作，它就能夠更好地介入新藥開發(fā)過程，從而為藥物的商業(yè)成功提供保證。

事實(shí)上，對于有眼光和實(shí)力的藥企來說，把資金投入研發(fā)的不同環(huán)節(jié)，可以確保成功的可能性更高且風(fēng)險更小。調(diào)配好不同的研發(fā)線是企業(yè)中長期發(fā)展必須考慮的問題。

此外，國際上CRO已經(jīng)從臨床研究擴(kuò)展到包括新藥早期發(fā)現(xiàn)、藥效研究、安全性評價和臨床試驗(yàn)，乃至代理新藥注冊申報等新藥研發(fā)全過程的服務(wù)。這從另一角度說明，新藥的合作研發(fā)已經(jīng)從合作后期開發(fā)延伸至前端，甚至全產(chǎn)業(yè)鏈。

開放式創(chuàng)新：

國際前沿的嘗試

開放式創(chuàng)新模式已在IT業(yè)成功應(yīng)用了十幾年，但該模式在新藥研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用，沿屬國際前沿。

過去，制藥公司主要采用“封閉式創(chuàng)新”模式，在企業(yè)內(nèi)部進(jìn)行，最終通過企業(yè)內(nèi)部的縱向整合資源完成商業(yè)化。這一模式主要是受專利保護(hù)驅(qū)使，產(chǎn)品開發(fā)在企業(yè)內(nèi)部秘密進(jìn)行，不需要借助太多的外部資源。

“開放式創(chuàng)新”模式主要借助開放的藥物開發(fā)者和信息技術(shù)公司等外在資源進(jìn)行新藥的研發(fā)，通過在線互動、共享數(shù)據(jù)、不斷完善的共同研發(fā)模式，具有更加靈活和充分利用內(nèi)外部資源進(jìn)行產(chǎn)品開發(fā)和商業(yè)化的特點(diǎn)?！伴_放式創(chuàng)新”商業(yè)模式即通常所說的“眾包”，公司利用整合大眾網(wǎng)絡(luò)的外部專家?guī)椭M(jìn)行產(chǎn)品開發(fā)，從而作為內(nèi)部觀點(diǎn)的源泉。簡言之，即整合外部智力資源為我所用。

近些年來，大型制藥公司相繼對開放式創(chuàng)新敞開懷抱。禮來、默沙東、GSK和輝瑞等都開始在早期藥物開發(fā)中采用眾包理念。其中表現(xiàn)最為活躍突出的是禮來。

禮來在2001年成立了開放資源創(chuàng)新公司InnoCentive，網(wǎng)羅各種創(chuàng)新難題張貼于網(wǎng)上，招募志愿者參與研發(fā)挑戰(zhàn)。志愿者可下載研發(fā)工具并試圖解決難題，如果公司提供的科研難題能夠成功解決，那么志愿者將會獲得金錢獎勵。

禮來的另一模式PD2是主動要求外部的研究者（通過安全的保密的網(wǎng)絡(luò)平臺）提供有潛力的化合物，然后進(jìn)行進(jìn)一步評價。作為交換，禮來提供相關(guān)疾病篩選試驗(yàn)且不收取費(fèi)用。提交化合物的外部的研究者將會收到一份完整的數(shù)據(jù)報告，如果分析結(jié)果令人滿意，可以作為研究者與公司簽訂合作協(xié)議的基礎(chǔ)條件。

GSK則采取了與禮來不同的方法。它不是通過基于網(wǎng)絡(luò)的開放式創(chuàng)新平臺，而是消除新藥開發(fā)過程中專利和知識產(chǎn)權(quán)障礙。為了達(dá)到這一目的，GSK申請了800種化合物和方法專利，前年向?qū)W術(shù)研究者提供了13000種潛在的抗瘧疾新分子實(shí)體，以鑒別是否可以成為具有潛力的先導(dǎo)化合物。

開放式創(chuàng)新雖令人欣喜，但也有其局限性。最令人擔(dān)憂的是知識產(chǎn)權(quán)和風(fēng)險的問題。參與者眾多，專利知識產(chǎn)權(quán)應(yīng)該歸誰？雖可以讓參與各方共同分擔(dān)風(fēng)險，但開發(fā)項目中風(fēng)險發(fā)生的幾率仍難以確定。這使開放式創(chuàng)新模式在藥物開發(fā)、商業(yè)化以及未來分成過程中存在較大障礙。

這種模式是否會明顯好于傳統(tǒng)創(chuàng)新模式尚未可知，但集全球之智對破解研發(fā)難題無疑是一把新鑰匙。

新藥的研發(fā)難度越來越大，審批也越來越規(guī)范，審批程序越來越嚴(yán)格，加上專業(yè)化程度的提高、研發(fā)成本的上升，新藥的研發(fā)鏈條構(gòu)成了一個規(guī)模越來越大的系統(tǒng)工程

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報 作者：王霞

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