“全程控制”確保藥用輔料產(chǎn)品質(zhì)量

“藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)樹立‘全程控制’理念，對原材料來源、產(chǎn)品生產(chǎn)、檢驗、銷售、使用整個過程進(jìn)行監(jiān)控，確保藥用輔料的質(zhì)量。”在9月6~7日召開的第五屆中美藥典國際論壇暨2012中國藥典科學(xué)年會上，幾位專家不約而同地表達(dá)了這樣的觀點。

“藥用輔料全過程控制旨在適應(yīng)藥用輔料的全過程監(jiān)管，這是大勢所趨?！敝袊幙拼髮W(xué)教授、國家藥典委員會委員涂家生說。

輔料關(guān)系藥品質(zhì)量

表面活性劑吐溫-80（聚山梨酯-80）可用于作乳化劑，也可用于助溶劑，是制藥行業(yè)的一種用途廣泛的輔料。

2007年，由于監(jiān)測到嚴(yán)重的不良反應(yīng)，國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）作出暫停魚腥草注射液的使用決定。此后通過動物實驗對產(chǎn)品的安全性進(jìn)行全面的研究，尤其是研究過敏反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制，對過敏反應(yīng)原進(jìn)行篩選后，專家發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致魚腥草注射液產(chǎn)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的主要原因是其中添加的助溶劑——吐溫80。

“藥品的療效依賴于制劑質(zhì)量，制劑的質(zhì)量依賴于輔料的質(zhì)量?！敝袊称匪幤窓z定研究院藥用輔料及包材所副所長孫會敏說，由于制劑配方中輔料占大部分，因而藥用輔料對藥品制劑的安全性有直接的影響。優(yōu)質(zhì)的輔料不僅可以增強(qiáng)主藥的穩(wěn)定性，延長藥品的有效期，調(diào)控主藥在體內(nèi)外的釋放速度，還可以改變藥物在體內(nèi)的吸收，增加其生物利用度等，輔料的作用舉足輕重。

事實上，對于藥用輔料，業(yè)內(nèi)有最基本的共識性要求：功能性和安全性缺一不可。

我國現(xiàn)行的《藥品管理法》規(guī)定，生產(chǎn)藥品所需的輔料必須符合藥用要求。

為保證輔料質(zhì)量，SFDA在最新下發(fā)的《加強(qiáng)藥用輔料監(jiān)督管理的有關(guān)規(guī)定》要求，輔料生產(chǎn)企業(yè)必須通過GMP，而此前GMP為推薦實施。

分類管理

與化學(xué)藥品的單一活性成分不同，輔料種類繁多，且很多輔料非單一成分，并且來源多樣。仍以吐溫-80為例，吐溫-80并不是一個單一分子，實際上由各分子量聚氧乙烯油醚同系物及失水山梨醇油酸酯聚醚等多組分組成，各組分性質(zhì)相似，難以分離。

不同批次吐溫-80組分比例不同，雜質(zhì)含量不同，不同企業(yè)生產(chǎn)的質(zhì)量更是參差不齊。

“組分比例穩(wěn)定，雜質(zhì)含量低的吐溫-80呈無色，很多傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)的吐溫-80呈黃色?！币晃黄髽I(yè)人士說。

專家表示，不同劑型的藥品可能需要不同質(zhì)量要求的輔料。根據(jù)SFDA下發(fā)的《加強(qiáng)藥用輔料監(jiān)督管理的有關(guān)規(guī)定》，我國將對不同風(fēng)險等級的藥用輔料實施分類管理。對新的藥用輔料和安全風(fēng)險較高的藥用輔料實行許可管理，即生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)取得《藥品生產(chǎn)許可證》，品種必須獲得注冊許可；對其他輔料實行備案管理，即生產(chǎn)企業(yè)及其產(chǎn)品進(jìn)行備案。

據(jù)悉，年內(nèi)藥用輔料的分類管理目錄將出臺，同時，藥品輔料的數(shù)據(jù)庫也正在籌建。

SFDA注冊司副巡視員李茂忠表示，備案管理強(qiáng)化了制劑生產(chǎn)企業(yè)的主體責(zé)任，要求生產(chǎn)企業(yè)履行審計責(zé)任；秉承自愿申報、授權(quán)使用的原則，便于新輔料在藥品中的應(yīng)用。而實施與制劑關(guān)聯(lián)審查，將可提高工作效率，方便對輔料進(jìn)行客觀的評價。

一份數(shù)據(jù)顯示，在我國，常規(guī)使用的輔料品種大約有540多種，但2005版中國藥典收載的輔料品種只有72個，2010版中國藥典擴(kuò)展到132個，其余多數(shù)散在行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、地方標(biāo)準(zhǔn)、企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)等之中。

全過程控制

涂家生指出，生產(chǎn)、配送、使用等環(huán)節(jié)的任何變化都會引起藥用輔料的質(zhì)量變化。比如，生產(chǎn)環(huán)節(jié)中起始原料的變化、工藝的變化、場地的變化、設(shè)備的變化，配送環(huán)節(jié)包裝袋改變，使假摻偽等，使用環(huán)節(jié)中的用途和規(guī)格不統(tǒng)一等。

《加強(qiáng)藥用輔料監(jiān)督管理的有關(guān)規(guī)定》要求，藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)必須保證購入藥用輔料的質(zhì)量，藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)除必須保證產(chǎn)品的質(zhì)量，其中還明確要求各級藥品監(jiān)督管理部門加強(qiáng)藥用輔料生產(chǎn)使用全過程監(jiān)管。對于藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)或銷售商必須有針對性地進(jìn)行藥用輔料的全過程控制。

涂家生認(rèn)為，藥用輔料全過程控制有三個關(guān)鍵要素：一是對來源控制，確定輔料的來源、審計報告明確、輔料生產(chǎn)企業(yè)通過GMP認(rèn)證；二是統(tǒng)一的藥用標(biāo)準(zhǔn)或法典標(biāo)準(zhǔn)、推薦標(biāo)準(zhǔn)等；三是制定FRCs（功能性指標(biāo)）指南，明確方法、限度，貫徹質(zhì)量源于設(shè)計的理念（QbD）。

據(jù)悉，F(xiàn)RCs是過程分析技術(shù)中的一部分，常規(guī)輔料的分析是按照藥典標(biāo)準(zhǔn)或其他法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗，只能保證化學(xué)物質(zhì)的一致性，并不能保證其作為賦形劑的性能。目前，歐洲藥典已經(jīng)制定輔料的FRCs指南，美國藥典和FDA正在準(zhǔn)備制定中。

“藥用輔料全過程控制需要輔料生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)藥品生產(chǎn)企業(yè)的需求進(jìn)行設(shè)計?！蓖考疑f。

對新的藥用輔料和安全風(fēng)險較高的藥用輔料實行許可管理，即生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)取得《藥品生產(chǎn)許可證》，品種必須獲得注冊許可；對其他輔料實行備案管理，即生產(chǎn)企業(yè)及其產(chǎn)品進(jìn)行備案。

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報 作者：李瑤

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