改變劑型和用藥方式 臨床藥物或可老藥新用

　　編者按：隨著人類疾病譜的改變、疾病機制的明確以及醫(yī)療理念的變化等，老藥新用、一藥多用、劑型/ 給藥方式改變等藥物治療領域的進步無不影響著多數(shù)醫(yī)生的臨床實踐。諸如二甲雙胍、他汀、阿司匹林等有幾十年、甚至過百年歷史藥物的臨床應用逐漸脫離固化范疇，已深入多系統(tǒng)疾病防治層面；而另一些曾一度退出人們視野的藥物也開始重返舞臺，在新領域發(fā)揮作用；藥物劑型和用藥方式的小小改變更顯示了其對疾病治療的優(yōu)勢。

　　為此，我們收集了用于新途徑的常見“老”藥，以及劑型和用藥方式改變的藥物，并精要呈現(xiàn)相關領域專家的觀點與點評，包括第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院腫瘤科劉文超教授、上海市肺科醫(yī)院副院長李惠萍教授、空軍總醫(yī)院呼吸內(nèi)科張波教授、北京大學人民醫(yī)院心臟中心胡大一教授、阜外心血管醫(yī)院劉力生教授。

　　二甲雙胍

　　口服降血糖藥物二甲雙胍于1957年問世，主要用于治療2 型糖尿病。二甲雙胍以其出色的降糖效果和對心血管的保護作用，成為2 型糖尿病一線和基礎治療用藥。近年來，有關該藥抗腫瘤作用的證據(jù)日益增多。

　　上述國際臨床試驗結果表明，二甲雙胍不僅能降低糖尿病患者腫瘤發(fā)生率，而且可預防非糖尿病患者腫瘤風險。

　　筆者課題組的研究結果發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能協(xié)同乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物發(fā)揮療效，并且能有效逆轉乳腺癌細胞對內(nèi)分泌藥物的耐藥性。盡管如此，對二甲雙胍的抗腫瘤效應研究還處于初級階段，其所涉及的分子機制還需深入研究和評價。

　　一藥多用

　　2009年：

　　★ Evans 發(fā)表研究，4085 例服用二甲雙胍的糖尿病患者腫瘤發(fā)生率為7.3%，而這一比例在4085 例從未服用二甲雙胍的糖尿病患者為11.6%，兩者的腫瘤中位生存時間分別為3.5 年和2.6 年。

　　★ 美國M.D. Anderson 癌癥中心的Li 在《胃腸病學》雜志發(fā)表的研究表明，二甲雙胍治療可降低糖尿病患者罹患胰腺癌風險，與未接受二甲雙胍治療的患者相比，二甲雙胍治療患者的校正胰腺癌風險降低62%。

　　★ 日本學者Kunihiro Hosono 進行了一項用二甲雙胍預防非糖尿病患者腫瘤發(fā)生的臨床試驗，為二甲雙胍的抗癌作用再添有力證據(jù)。這項研究發(fā)現(xiàn)小劑量二甲雙胍（250 mg/d）可使非糖尿病患者異常隱窩病灶（一種內(nèi)窺鏡下的結直腸癌替代性標志）的平均數(shù)顯著減少，而且增殖細胞核抗原指數(shù)也顯著下降。

　　2010年：

　　★ 美國M.D. Anderson 癌癥中心的研究結果表明，乳腺癌合并糖尿病的患者在接受新輔助化療時，如同時服用二甲雙胍，其完全緩解率高于未服用二甲雙胍的患者。

　　★ 瑞士學者Bodmer 發(fā)表的一項巢式病例- 對照分析指出，在22 621 例2 型糖尿病患者中，共有305 例罹患乳腺癌；與未使用二甲雙胍的對照組相比，長期使用二甲雙胍顯著降低女性糖尿病患者乳腺癌的發(fā)生風險。

　　2012年：

　　★ 上海交通大學張志將等于2012 年4 月發(fā)表在《臨床內(nèi)分泌學與新陳代謝雜志》的

　　一項meta 分析表明，2 型糖尿病患者應用二甲雙胍可降低肝癌發(fā)生風險。

　　一舉多得

　　他汀

　　他汀類藥物或降低HBV 感染者罹患肝癌風險

　　中國臺灣研究者Tsan 等研究報告顯示，慢性乙型肝炎病毒感染者服用他汀類藥物可降低肝細胞癌發(fā)病風險，且存在劑量效應，潛在機制有待探討。

　　他汀或可治療乳腺癌

　　美國哥倫比亞大學Prives 等報告的研究顯示，他汀可能可用于預防或治療某些特定類型腫瘤；新近體外及在體研究顯示，他汀類藥物或可用于阻止某些乳腺癌的生長。

　　他汀可預防泌尿系統(tǒng)疾病

　　2009 年美國泌尿協(xié)會年會上報告的三項研究分別顯示，他汀類藥物可降低男性患前列腺癌、勃起功能障礙及前列腺增生的風險。

　　建議40 歲以上糖尿病患者常規(guī)服他汀

　　在2010 年第46 屆歐洲糖尿病研究學會年會上，英國倫敦大學John Betteridge 教授強調(diào)，40 歲以上的所有1 型和2 型糖尿病患者均應服用他汀藥物，以降低卒中和冠脈事件風險。

　　長期服用他汀可降低嚴重膽結石風險

　　瑞士巴塞爾大學Bodmer 發(fā)現(xiàn)， 服用他汀類藥物可能有助于減少膽石癥及膽囊切除風險， 但需要服藥1 年以上。Bodmer 指出，他汀類藥物可以通過抑制肝臟合成膽固醇而減少結石形成。

　　Meta 分析證實他汀可改善感染性疾病預后

　　一項meta 分析顯示，他汀類藥物對菌血癥、肺炎、膿毒血癥等感染性疾病的治療及預防有效。但研究者也指出，仍需進一步進行隨機對照研究驗證，特別對嚴重膿毒血癥患者的治療。

　　他汀類藥物可降低流感死亡風險

　　VanderMeer 在2009 年第47 屆美國感染疾病學會年會上報告稱，他汀類藥物可降低流感患者死亡風險。但該研究未分析各種他汀類藥物在降低流感患者死亡風險方面的差別。研究者認為，該研究結果仍需隨機對照試驗的證實，以決定是否對流感患者進行他汀類藥物治療。

　　阿司匹林

　　長期小劑量阿司匹林抗癌效果顯著

　　英國牛津大學Peter M. Rothwell 等在2012 年3 月21 日同時發(fā)表的3 項最新研究證實，阿司匹林抗癌效果顯著：長期（≥ 3 年）服用阿司匹林（≥ 75 mg/d）可降低癌癥和癌癥死亡風險，同時能預防腺癌遠處轉移。

　　阿司匹林可降黑色素瘤風險

　　女性健康倡議研究分析顯示，阿司匹林可降低21%的黑色素瘤風險。

　　服用阿司匹林預防癌癥僅限于55~75歲患者

　　美國臨床腫瘤學胃腸道腫瘤研討會上，英國牛津大學Jankowski 報告的阿司匹林預防食管癌及其他癌癥的安全性和有效性結果提示，服用阿司匹林防癌可能僅限于極高危人群。

　　其他

　　抗癲癇藥加巴噴丁緩解頑固性慢性咳嗽

　　《柳葉刀》于2012 年8月28日發(fā)表的最新研究顯示，一種原本常用于控制癲癇發(fā)作的藥物加巴噴丁，對難治愈的頑固性慢性咳嗽有很好的緩解作用。

　　50 歲以上絕經(jīng)后乳腺癌患者口服氯膦酸有獲益

　　美國研究者Paterson等報告的NSABPB-34研究顯示，雙膦酸鹽類藥物氯膦酸對年老絕經(jīng)后可切除乳腺癌患者有抗腫瘤效應。不過在給無骨質(zhì)疏松絕經(jīng)后乳腺癌患者推薦雙膦酸鹽類藥物治療之前，需進行輔助雙膦酸鹽藥物研究的Meta分析。

　　常見感冒病毒可用來抗腫瘤

　　英國Leeds 大學研究者將常見感冒病毒呼腸弧病毒（reovirus）注入10例有肝轉移的腸癌患者血中，發(fā)現(xiàn)病毒非常智能地將腫瘤變成了自己的復制“根據(jù)地”，發(fā)揮殺傷腫瘤效用，而并不去問津正常組織。機制可能在于病毒可“騎在”血細胞“肩上”，逃過人體自身免疫反應，毫發(fā)無損地到達目的地。

　　抗艾滋病藥物可阻斷腫瘤播散

　　美國研究者Velasco-Velazquez等報告的研究顯示，某些T細胞標志、重要的抗艾滋治療靶點CCR5 受體在某些乳腺癌細胞表面也表達。

　　老藥新用

　　吡非尼酮/N- 乙酰半胱氨酸

　　吡非尼酮目前已很少用于抗炎治療；而N-乙酰半胱氨酸則部分用于化痰治療，尤其慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張患者使用率為20~30%。目前，N-乙酰半胱氨酸用于肺纖維化治療似乎已被接受，據(jù)估計，肺纖維化患者使用N-乙酰半胱氨酸的比例可達到30%~50%。

　　《醫(yī)師報》：“老藥新用”是近來常聽到的觀點，在間質(zhì)性肺疾病治療中，是否也有此類現(xiàn)象？

　　李惠萍教授：間質(zhì)性肺疾病（ILD）是一組主要累及肺間質(zhì)、肺泡和（或）細支氣管的肺部彌漫性疾病，并以最終的肺泡間質(zhì)纖維化為特點。目前唯一有效的解決途徑為肺移植，此外吸氧也為呼吸學專家公認的可延長生存期、提高生活質(zhì)量的策略。

　　藥物對ILD 的療效均不能完全肯定，一些可謂“老藥新用”的研究目前也正處于開展中。其中有兩個較典型的例子，第一是吡非尼酮，作為20 世紀70 年代合成的小分子化合物，最初是因具有抗炎作用被應用。近年來，研究者還發(fā)現(xiàn)它具有抑制組織纖維化的作用，臨床試驗顯示其對肺纖維化有一定療效，這便是對原有作用的延伸。第二是N- 乙酰半胱氨酸，在20 世紀60 年代作為化痰藥進入臨床，現(xiàn)在的研究發(fā)現(xiàn)它還具有抗氧化作用，大劑量使用有一定抗纖維化作用。

　　《醫(yī)師報》：“老藥”新適應證是否已寫入藥品說明書？如果沒有，臨床醫(yī)生是否可以應用，如何應用？

　　李惠萍教授：已有一些可靠的前期動物實驗和臨床研究結果證明上述兩藥的抗纖維化作用，因此醫(yī)生已普遍開始應用。但涉及到審批和注冊等諸多復雜的過程，上述兩種“老藥”的新適應證尚未寫入藥品使用說明書。

　　雖然這些藥物很難從根本上改變疾病的纖維化現(xiàn)狀，但在無有效藥物應用的情況下，也可嘗試使用。實際上，“老藥新用”本身是一種嘗試，通常不具立竿見影的效果，也不會達到強有力的療效。

　　醫(yī)療過程中，醫(yī)生應與患者解釋清楚，告知他這類藥物有一定臨床有效性證據(jù)，但尚缺乏適應證說明，根據(jù)患者意愿處方。

　　《醫(yī)師報》：與幾十年前相比，新藥開發(fā)越來越難，我們是否應將目光轉移至“老藥”身上？它們又將有怎樣的前途？

　　李惠萍教授：新藥研發(fā)并不容易，如果能投入臨床，也需要十多年的時間。隨著某些疾病疾病譜的變更（如ILD 較以前增多）、現(xiàn)代研究手段的增加，特別在無有效藥物治療某些疾病的情況下，很多科學家在“老藥”身上找到了新的閃光點，這是值得稱贊的。

　　醫(yī)學對一些事物的重新認識，可能極大地改變治療，很經(jīng)典的如“老藥”三氧化二砷，在以前被稱作毒藥，現(xiàn)在也用于白血病的治療。我們的一些基礎研究的初步結果表明，其對肺纖維化的治療可能也有一定幫助，但仍在研究中。

　　總的來講，藥物適應證并非一成不變，可以鼓勵研究者開發(fā)新用途，但很難籠統(tǒng)評價“老藥新用”的前景和未來，需要具體到特定藥物。

　　抗生素

　　目前，“老藥新用”不少見。面臨的問題是“老藥”生產(chǎn)量較少，獲取途徑較困難；另外，年輕醫(yī)生對“老藥”認識不足，不能有效并安全應用。

　　《醫(yī)師報》：“ 老藥新用”在重癥醫(yī)學領域是如何體現(xiàn)的？

　　張波教授：重癥醫(yī)學領域的“老藥新用”，最突出的表現(xiàn)是用于感染治療。

　　最典型的病原菌如綠膿桿菌和鮑曼不動桿菌，藥敏結果均顯示耐藥，甚至對新開發(fā)的藥物也均顯示耐藥。這種情況下，醫(yī)生只有將目光重新放在“老藥”上。例如，四環(huán)素、米諾環(huán)素等，本已呈逐漸減少使用的趨勢，現(xiàn)在又恢復使用。尤其在聯(lián)合用藥中常選，其與某些效果不太好或不太肯定的新藥聯(lián)合對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染有一定療效。另外，臨床發(fā)現(xiàn)利福平與某些抗生素聯(lián)合也可用于MRSA 感染治療。

　　其實，“老藥新用”不少見，以往醫(yī)生常用萬古霉素、頭孢霉素、替考拉寧?，F(xiàn)在克林霉素等較“老”的抗生素也經(jīng)常被應用。

　　《醫(yī)師報》：在重癥領域，“老藥新用”的原因是什么？醫(yī)生在使用中有哪些問題？

　　張波教授：首先，疾病譜的變化。近年，耐藥菌大幅增多，但相應藥物的研發(fā)速度卻慢于細菌變異/ 耐藥速度，這導致某些感染無藥可治，因此老藥重新得到重視。其次，醫(yī)療環(huán)境的變化。例如，隨著肝、腎、骨髓移植患者越來越多，出現(xiàn)免疫抑制者也開始增多，因此罹患卡式肺孢子菌染的概率升高，這種對最有效抗生素耐藥的病原菌卻能使用“老藥”——復方新諾明治療。最后，隨著醫(yī)生對疾病機制和藥物作用的重新認識，“老藥”的應用開始日益增多。

　　由于經(jīng)濟效益不高，“老藥”的生產(chǎn)量較少，獲取途徑反而更困難，而且國產(chǎn)老藥的劑型很少有變化，醫(yī)生不得不使用進口藥品，這造成醫(yī)療費用上漲。此外，年輕的醫(yī)生對“老藥”認識不足，甚至根本不了解藥物毒副作用或藥理機制，因此在應用中有困難。所以，“老藥”的副作用仍對其使用有制約，需要謹慎。

　　劑型優(yōu)化

　　廣東省人民醫(yī)院陳魯原教授曾對單片復方制劑作出評價，他稱單片復方制劑的出現(xiàn)是高血壓治療學的需求，而不是制劑學的需求；是治療學的發(fā)展，而不是制劑學的發(fā)展；是高血壓治療理念的發(fā)展，而不是顛覆；是高血壓治療學半個世紀發(fā)展的客觀要求與必然選擇。

　　單片復方制劑

　　胡大一教授

　　隨著人們對高血壓發(fā)生、發(fā)展機制的認識以及高血壓治療學的進展，降壓治療理念發(fā)生巨大變革。表現(xiàn)在從全人群一刀切降壓到分層血壓目標值管理；從單純強調(diào)降低血壓到注重血壓控制、危險因素改善與靶器官保護多重獲益；從傳統(tǒng)利尿劑治療到全面干預神經(jīng)-體液機制；從遵循階梯療法、序貫單藥治療、自由聯(lián)合策略到推薦優(yōu)化組合的固定復方制劑等。

　　單藥療效不理想、增量未必增效、安全隱患等不足，自由聯(lián)合方案組合隨意、依從性差等固有缺陷，均無法滿足醫(yī)患對優(yōu)選降壓藥物的現(xiàn)實需求，而單片復方制劑憑借“早期、優(yōu)化、簡化血壓達標”優(yōu)勢逐漸成為實現(xiàn)當代血壓防控的必然之選。

　　單片復方制劑降壓符合療效強化、流程簡化、服務優(yōu)化的現(xiàn)實國情需求。國外高質(zhì)量循證醫(yī)學證據(jù)固然重要，但針對國人血壓控制的本土數(shù)據(jù)更具有臨床指導與實踐借鑒價值。

　　劉力生教授

　　早在上世紀五六十年代，含有利血平、雙氫克尿噻和肼苯噠嗪等成分的固定劑量復方降壓制劑就開始盛行，雖能有效控制血壓，但副作用大等掣肘其臨床應用。

　　單片復方制劑不應是“簡單回歸”，而是循證證據(jù)基礎上的“優(yōu)化重組”，目前已在高血壓、冠心病、糖尿病領域得到越來越廣泛應用。擁有理論機制、臨床證據(jù)雙重支持的單片復方降壓制劑“黃金組合”不僅降壓效果卓越、安全性出眾，而且“一天一片”明顯簡化治療，顯著提升服藥依從性和持續(xù)性，治療費用也低于多數(shù)聯(lián)合用藥方案的綜合費用，真正體現(xiàn)了“強化、優(yōu)化、簡化”的現(xiàn)代疾病防治理念，因此近年來被人們寄予厚望，成為疾病防治的新優(yōu)勢選擇。

　　方式更迭

　　簡化給藥方式 乳腺癌治療獲益不減

　　巴西學者HannaH的研究表明，皮下注射曲妥珠單抗讓乳腺癌患者的治療簡化了不少，其給藥過程僅需幾分鐘，而療效并不比靜脈注射效果差。

　　經(jīng)動脈灌注多西他賽和順鉑治療可行

　　日本研究者Nakanishi等報告的前瞻性研究顯示，對于腫瘤滋養(yǎng)血管充足且未出現(xiàn)遠處轉移的Ⅲ ~Ⅳ期或復發(fā)型非小細胞肺癌患者，經(jīng)動脈灌注多西他賽和順鉑治療后，可獲得良好的有效率，毒性反應較小。

　　鞘內(nèi)注射在某些風濕性疾病中療效突出

　　1994年，Valesini等首次報道單獨應用鞘內(nèi)注射地塞米松（DXM）、甲氨蝶呤（MTX）治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）有效。

　　1996年，李玲莉等報道1例用糖皮質(zhì)激素沖擊治療但療效不顯著的神經(jīng)精神性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（NPSLE）患者,給予MTX 5mg 和DXM2.5mg 鞘內(nèi)注射治療后癥狀緩解。

　　1999年，張奉春教授等首次報道10例采用MTX和DXM 鞘內(nèi)注射的NPSLE患者獲得了較好療效，除1 例使用MTX20mg 和DXM20mg出現(xiàn)神經(jīng)根刺激癥狀,余均無特殊不良反應。

來源：醫(yī)師報

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