個體化變革舞臺靜候中國藥企

Crizotinb作為個體化醫(yī)學(xué)的重要成果以創(chuàng)紀(jì)錄的速度通過FDA審批，也成為重新思考靶向治療藥物臨床試驗(yàn)的重要依據(jù)。

今年2月的國際頂尖科學(xué)雜志《細(xì)胞》Cell）報道了這樣一段故事：

“當(dāng)真野裕之醫(yī)生走進(jìn)韓國國立首爾大學(xué)醫(yī)院的腫瘤病房，他驚訝地發(fā)現(xiàn)，那位幾天前還臥床不起的病人竟能走路并正在興致勃勃地打聽當(dāng)?shù)刈詈玫牟损^。而不久前，這位日本病人因肺癌而難以呼吸和吞咽，臥床不起。他不得不從日本飛到韓國參加輝瑞新藥Crizotinb的臨床試驗(yàn)。”

間變性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制劑Crizotinb的神奇療效代表了個體化靶向治療藥物的又一成功。

由于先天遺傳帶來某些基因亞型的不同，飽受同一種疾病折磨的兩個人接受同一種藥物治療，一位可能很快就恢復(fù)健康，而另一位可能需要每天服用更大劑量的同種藥片來對抗疾病，或飽受藥物副作用的折磨，還可能無法享受到藥物的福祉而病情久未有起色。

近年，源于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)成果的個體化醫(yī)學(xué)通過甄別基因生物標(biāo)記物，篩選合適的人群給予個性化的給藥治療，給我國制藥業(yè)帶來新的思考和變革方向。

臨床優(yōu)勢突出

用于HER-2基因呈陽性的乳腺癌患者，上市已14年、2011年全球銷售收入達(dá)52.53億美元的赫賽汀仍然是當(dāng)前全球最暢銷的抗腫瘤藥，其成功打開了全球制藥產(chǎn)業(yè)個體化醫(yī)學(xué)方向發(fā)展的時代大門。

阿斯利康的表皮生長因子受體（EGFR）靶向藥物易瑞沙（吉非替尼）曾經(jīng)走過6年曲折的上市前臨床研究之路，直到2009年后，4項(xiàng)大規(guī)模Ⅲ期臨床研究才確證其對EGFR陽性患者的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者人群的效果。易瑞沙的開發(fā)過程啟示了研發(fā)人員，通過生物標(biāo)記物篩選合適的獲益人群，并將其納入臨床研究設(shè)計中將大大優(yōu)化臨床試驗(yàn)效率。

輝瑞開發(fā)的Crizotinb則是個體化藥物激動人心的新驚喜。其臨床試驗(yàn)并沒有包括服用安慰劑的對照組，醫(yī)生只納入ALK基因檢測陽性（大約占?xì)W美肺癌病人的4%）的病人，卻能顯著快速地縮小腫瘤。在2011年12月5日，中國科技大學(xué)校友、華裔女科學(xué)家崔景榮博士憑借此項(xiàng)發(fā)明成果獲得第36屆年度美國國家發(fā)明大獎。

Crizotinb是FDA6年內(nèi)首批的治療肺癌新藥，從NSCLC中發(fā)現(xiàn)ALK融合基因到FDA批準(zhǔn)僅耗時4年——自2011年3月30日該藥被FDA受理，到8月26日被FDA批準(zhǔn)，僅僅基于兩項(xiàng)無對照Ⅰ期和Ⅱ期研究數(shù)據(jù)（但同時，F(xiàn)DA要求輝瑞在藥物上市后進(jìn)一步驗(yàn)證其長期生存益處）。如此快速的審批皆因該藥的顯著臨床療效，相對現(xiàn)有困境具有突出的臨床優(yōu)勢。Crizotinb作為個體化醫(yī)學(xué)的重要成果以創(chuàng)紀(jì)錄的速度通過FDA審批，也成為重新思考靶向治療藥物臨床試驗(yàn)的重要依據(jù)。

通常，藥物上市前需經(jīng)歷三期臨床試驗(yàn)，而采用隨機(jī)對照試驗(yàn)來評估藥物耗時持久，花費(fèi)巨大。在沒有合適的標(biāo)準(zhǔn)對照治療藥物的時候，納入藥物反應(yīng)良好的生物標(biāo)記物陽性亞組患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)如果能更好地證明達(dá)到治療終點(diǎn)時的療效，基于良好的試驗(yàn)設(shè)計和具有說服力的結(jié)果，也將贏得FDA的認(rèn)可，由此將大大加速靶向治療藥物的研發(fā)效率。

誠然，今天個體化醫(yī)學(xué)對藥物治療的貢獻(xiàn)不僅僅應(yīng)用于靶向抗腫瘤藥物中。

干擾素聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎，藥物的響應(yīng)與病毒的基因型以及患者白介素28的基因型有很大關(guān)系，根據(jù)此基因亞組的分型，還能預(yù)測患者是對治療響應(yīng)好而可以繼續(xù)目前治療，還是對治療響應(yīng)差需等待更好的治療方案，從而避免不必要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和治療毒副作用。

個體化基因信息還能應(yīng)用于對藥物不良反應(yīng)的預(yù)測與易感人群的篩選排除。如治療癲癇藥物卡馬西平的主要不良反應(yīng)是藥疹及可能惡化至嚴(yán)重皮膚過敏反應(yīng)，當(dāng)前研究發(fā)現(xiàn)人類白細(xì)胞抗原HLA-B*1502的相關(guān)基因型與藥疹的發(fā)生有極顯著的相關(guān)性，在使用之前借助這一基因生物標(biāo)記物能有效預(yù)測患者不良反應(yīng)的發(fā)生，優(yōu)化藥物的臨床使用。

適合國人的個體化藥物

以個體基因生物標(biāo)記信息為參考，為患者選擇個體化的靶向治療藥物，是當(dāng)下全球制藥工業(yè)研發(fā)人員努力的方向。作為根植于中國市場的國內(nèi)藥企，在個體化醫(yī)學(xué)的浪潮下更要借此東風(fēng)破浪遠(yuǎn)航。

目前，全球創(chuàng)新藥的研發(fā)大多基于西方人群的基因特點(diǎn)，如EGFR陽性突變在歐洲人群中的發(fā)生率大約是10%，但東亞人群發(fā)生率高達(dá)35%，使得以此生物標(biāo)記物為靶向的抗腫瘤藥在東亞國家中具有不可比擬的應(yīng)用價值。針對中國人群相關(guān)基因特點(diǎn)研發(fā)制定藥物治療方案、設(shè)計優(yōu)化臨床試驗(yàn)已是共識。如近日默沙東在北京建立中國人群心血管和代謝生物樣品庫就說明了這一點(diǎn)。

2011年Crizotinb憑借其在ALK陽性亞組NSCLC患者人群中的良好效果而快速通過FDA的審批引發(fā)人們新的思考，至少在靶向抗腫瘤領(lǐng)域，一些有識之士在呼吁臨床試驗(yàn)的初期階段采取對入組觀察病人相關(guān)基因型的預(yù)篩選來優(yōu)化臨床研究設(shè)計，聚焦準(zhǔn)確目標(biāo)，及時避免不成功藥物帶來不必要的時間和投資損失，并加速藥物評估時間。誠然，這樣振奮人心的革新是基于FDA已有快速審批通道對創(chuàng)新藥物的鼓勵，但卻足以激發(fā)我國藥物審評機(jī)構(gòu)及研發(fā)機(jī)構(gòu)對變革的新思考。

目前，在廣州檢測EGFR呈現(xiàn)陽性的NSCLC患者，醫(yī)保將承擔(dān)易瑞沙療程內(nèi)每月15，000元費(fèi)用中的14，000元。據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)生的一些說法，這是醫(yī)保體系的一種嘗試，希望以此鼓勵和個人精確匹配的個體化治療的發(fā)展。這說明通過精細(xì)的個體化醫(yī)療推動有限的公共醫(yī)保資源的節(jié)約，將是未來國家醫(yī)保的發(fā)展趨勢，這無疑是制藥企業(yè)的新動力。

基于FDA對靶向治療藥物和相搭配的診斷方法相關(guān)指導(dǎo)意見，輝瑞和雅培在Crizotinb上合作研發(fā)藥物和推出相應(yīng)的診斷試劑盒，同時提交審查并獲得FDA批準(zhǔn)是靶向治療領(lǐng)域首發(fā)性的創(chuàng)新。當(dāng)前，通過基因的診斷解決方案配合高效個體化藥物將是理想的商業(yè)模式。同時，隨著人類基因測序技術(shù)的不斷完善和優(yōu)化，幾年內(nèi)人類全基因測序成本將降低至1000美元以下。

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報 作者：張杰

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