精神疾病藥物研發(fā)面臨困境

精神疾病藥物的開發(fā)需要通過彌補系統(tǒng)神經(jīng)學(xué)研究的不足，進而提高具有新作用機制候選藥物臨床試驗的成功率。

近年來，由于尋找精神疾病全新候選藥物困難重重，以及難于準(zhǔn)確預(yù)測其未來的臨床療效，制藥企業(yè)對該領(lǐng)域的投資不斷縮減。導(dǎo)致這一現(xiàn)象出現(xiàn)的原因之一，在于精神疾病藥物的臨床前開發(fā)缺少基本的概念性框架和指導(dǎo)原則，而這對于促進藥物靶點選擇，以及臨床前和早期臨床評估具有重要的作用。建立分子/細胞機制和神經(jīng)元回路功能，以及這些神經(jīng)元回路與行為/認(rèn)知過程之間強有力的聯(lián)系，將有助于解決精神疾病藥物開發(fā)中面臨的挑戰(zhàn)。

基礎(chǔ)研究不足致藥物開發(fā)成功率低

在20世紀(jì)90年代以前，精神疾病藥物開發(fā)主要致力于提高已上市藥物的療效，如用于治療抑郁癥的5-羥色胺再攝取抑制劑和用于治療精神分裂癥的多巴胺能調(diào)節(jié)劑等。然而，令人欣慰的是，該類藥物的療效達到了一定水平，而精神疾病的遺傳學(xué)和分子神經(jīng)學(xué)研究也取得了重大進展。另外，研究也開始轉(zhuǎn)向確定特殊藥理學(xué)上易控制的特定分子靶點，如離子通道或G-蛋白偶聯(lián)受體。更為重要的是，該類靶點所產(chǎn)生的興奮并非由已知精神障礙的功能紊亂所產(chǎn)生；相反，而是由多種因素共同作用引發(fā)，這些因素包括與特定功能有關(guān)的大腦區(qū)域產(chǎn)生的某種“興趣”表達形式（特別是患者的這些表達形式發(fā)生改變時）和關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)水平的能力等。隨后，新的研究方法在多種不同的動物疾病模型和行為學(xué)任務(wù)中得以證實。當(dāng)然，這些動物疾病模型和行為學(xué)任務(wù)同樣適用于目前已上市和已知作用機制的藥物。

然而，由于多種精神疾病藥物在臨床試驗中相繼遭遇失敗，因此很難準(zhǔn)確預(yù)測目前處于臨床前研究的藥物是否具有新的作用機制。目前精神疾病藥物研發(fā)在很多方面依然不能令人滿意，如特定靶點的選擇，這些靶點、已修飾的神經(jīng)元回路和預(yù)期的行為學(xué)效應(yīng)如癥狀緩解等之間仍舊缺乏堅實的聯(lián)系。最典型的例子就是α7煙堿型乙酰膽堿受體（nAChR），該受體被認(rèn)為是改善精神分裂癥認(rèn)知癥狀的重要靶點。對動物采用α7nAChR刺激可提升聽覺-運動門控系統(tǒng)，而精神分裂癥聽覺-運動門控系統(tǒng)是缺失的，因此α7nAChR備受關(guān)注。但是，在精神分裂癥認(rèn)知性障礙患者中，聽覺-運動門控系統(tǒng)缺失是如何反映其神經(jīng)元回路功能的尚不明確，且?guī)缀鯖]有證據(jù)表明α7nAChR激動劑是如何影響這些神經(jīng)元回路的。

要彌補這方面研究的不足難度極大且花費高昂。目標(biāo)化合物在不同動物模型及其行為學(xué)任務(wù)測試中的結(jié)果是否對患者同樣有效，也依然值得商榷。另外，目前尚未建立靶點與行為/認(rèn)知效應(yīng)（通過神經(jīng)元回路）之間的聯(lián)系，這可能會導(dǎo)致許多與臨床前發(fā)現(xiàn)無關(guān)的結(jié)果。因此，知識欠缺是造成精神疾病藥物開發(fā)成功率低下的主要原因。

需彌補研究不足并拓展開發(fā)思路

靶點就是神經(jīng)生物學(xué)或細胞學(xué)機制，該機制可引起神經(jīng)回路功能和行為/認(rèn)知過程相關(guān)的效應(yīng)。更重要的是，這些回路可以明顯地調(diào)節(jié)行為/認(rèn)知效應(yīng)。因此，在精神疾病藥物的研發(fā)中，需要注意以下幾點。

靶點選擇 通過有序建立神經(jīng)生物學(xué)或細胞學(xué)機制、神經(jīng)回路功能和行為/認(rèn)知過程的關(guān)系確定靶點。傳統(tǒng)的研究方法主要在于識別神經(jīng)細胞群，即使用特定的神經(jīng)遞質(zhì)或表達相應(yīng)的受體來滿足特別行為過程的需求。那么如何合理選擇靶點呢？

靶點與神經(jīng)元回路之間具有聯(lián)系，隨著基因?qū)W技術(shù)的進展，基因因素導(dǎo)致精神疾病越來越容易讓人接受。所有疾病特征均可能是由環(huán)境因素引發(fā)的多種基因交互作用造成的。然而，針對受影響和不受影響的人群，通過應(yīng)用結(jié)構(gòu)功能成像與神經(jīng)心理測試相結(jié)合的手段，可以系統(tǒng)地評價攜帶某特定等位基因的結(jié)果后提出假說，并依此假說改變實驗動物等位基因并進行研究指導(dǎo)。采用特異性細胞誘導(dǎo)基因敲除或基因敲入和光遺傳技術(shù)，可控制細胞機制和與基因的有關(guān)的神經(jīng)元回路功能。

當(dāng)前，控制細胞機制和神經(jīng)回路功能的方法逐漸增加，若要從這些方法中充分受益，則必須對行為和認(rèn)知過程進行深入分析。此外，利用生物信息可繪制出高度復(fù)雜的下游相互聯(lián)系部分及其結(jié)果，根據(jù)該結(jié)果可最終識別藥效學(xué)合理的靶點。環(huán)境以及表觀遺傳因素也同樣不容忽視：它闡釋了實驗動物基因與環(huán)境的結(jié)合作用，并可放大到對個人基因功能產(chǎn)生的影響。

動物模型選擇 毫無疑問，單個動物模型無法準(zhǔn)確反映一種復(fù)雜疾病如精神分裂癥的所有臨床特征。傳統(tǒng)方法是選擇一種或幾種典型精神分裂癥動物模型，并簡單地檢測某一候選藥物能否提高這些動物的行為/認(rèn)知功能。這種方法并不適合于造成功能失常的神經(jīng)元回路；相反，卻忽視了大量的系統(tǒng)神經(jīng)學(xué)缺陷。雖然這種方法可能會產(chǎn)生一些有益的作用，但幾乎不能闡釋其中的作用機制，也無法依據(jù)積極或消極結(jié)果進行臨床前研究策略的改變。如果候選藥物對患者無效，我們也無法知道如何利用這一結(jié)果選擇哪種動物模型。究竟是什么原因造成了失?。菏悄Ｐ停悬c還是藥物？都不得而知。

當(dāng)然，目前精神疾病診斷主要根據(jù)觀察結(jié)果和癥狀群而劃分。這種方式既不能反映病因機制，也無需基礎(chǔ)性的生物學(xué)知識。因此，動物模型在病因確定方面存在不足，而且不具備太大的臨床意義，也就不足為怪了。美國國家心理健康研究所（NIMH）研究領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)行動初步制定了提高有益模型轉(zhuǎn)化的方法：擴展有利于臨床需求的行為學(xué)分類（如認(rèn)知、動機、情感、興奮和社會進程），以排除對精神疾?。ㄈ缇穹至寻Y或抑郁癥）臨床癥狀不合適的動物模型需求。

行為任務(wù)選擇 傳統(tǒng)上選擇行為任務(wù)的方式主要關(guān)注行為對藥物的敏感性。但是，為什么一種行為比另一種行為對藥物更敏感，如何利用這類信息進而預(yù)測臨床效果，傳統(tǒng)方法并未給出答案。事實上，將藥物敏感性作為任務(wù)選擇的論證之一也表明了精神生物學(xué)體系的不足。

總之，精神疾病藥物開發(fā)的思路與傳統(tǒng)的開發(fā)策略相悖，傳統(tǒng)的策略一方面在分子機制上著重論證藥物的效果，另一方面觀察行為效應(yīng)，卻很少將兩者結(jié)合形成系統(tǒng)。兩者相結(jié)合的思路可能更具有挑戰(zhàn)性，且比傳統(tǒng)研究方法耗時更長，但最終一定更有投入-產(chǎn)出效率。

來源：中國醫(yī)藥報 作者：伊 遙

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