尋找藥品開發(fā)的內(nèi)涵和外延

　　權(quán)威的維基百科全書對“藥品開發(fā)”給出的定義是：用以將新藥推向市場的全部過程，包括藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究（微生物/動物）和臨床研究（人體）。

　　這個簡單的定義精辟地交待了藥品開發(fā)的內(nèi)涵和外延：其內(nèi)涵在于通過證實藥品的有效性、安全性和其他價值，使新藥成功上市，從而使患者受益；其外延在于復(fù)雜、系統(tǒng)同時又漫長、充滿風(fēng)險的過程。

　　盡管不同國家或地區(qū)在藥品審評制度上存在差異，但開發(fā)新藥的過程基本相同，大致可以分為4個階段：基礎(chǔ)研究階段、實驗或動物研究階段、臨床研究階段、藥監(jiān)部門的批準(zhǔn)。臨床研究階段還可進一步分成4期：第Ⅰ～Ⅳ期。

　　分子尋找與合成

　　基礎(chǔ)研究中大量時間花費在分子的合成和尋找上。

　　為了發(fā)現(xiàn)一個活性化合物，往往要在實驗室制備并篩選數(shù)以萬計的化合物。每年在國際上有成萬上億的化合物在進行藥理活性篩選。這些化合物大部分來源于化學(xué)合成，也有一部分來自天然產(chǎn)物，包括從植物、動物或人體內(nèi)提取的化合物分子。計算機輔助設(shè)計系統(tǒng)可用于設(shè)計新的分子結(jié)構(gòu)并預(yù)測它們的藥理活性和不良反應(yīng)，大大提高了藥物篩選的效率。

　　基礎(chǔ)研究后，更多的時間將投入到實驗階段和人體的臨床藥理階段，即治療探索期（Ⅰ期和Ⅱ期）和治療確證期（Ⅲ期和Ⅳ期）。

　　廣義上講，為申請藥品注冊而進行的藥物臨床前研究，包括藥物的合成工藝、提取方法、理化性質(zhì)及純度、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、檢驗方法、質(zhì)量指標(biāo)、穩(wěn)定性、動物藥理、毒理、藥代動力學(xué)研究等。動物實驗包括非臨床藥理學(xué)研究、藥代動力學(xué)研究和毒理學(xué)研究。盡管用動物進行試驗一直存在非議，但迄今尚沒有發(fā)現(xiàn)任何其他能夠具有同樣可靠性的代用模型。

　　通過非臨床藥理研究可以回答下列與療效有關(guān)的問題：新化合物是否有所預(yù)期的藥效？新化合物在機體中的作用機理（例如：對特定受體的化學(xué)結(jié)構(gòu)具有激活或拮抗作用）？在正常及病理動物模型中，是否存在劑量-效應(yīng)反應(yīng)關(guān)系？不同的種屬、品系或動物體內(nèi)是否存在差異？新化合物的有效劑量和治療指數(shù)如何？

　　臨床研究前哨

　　非臨床藥代動力學(xué)研究是通過動物體內(nèi)、外和人體外的研究方法，揭示藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律，獲得藥物的基本藥代動力學(xué)參數(shù)，闡明藥物的吸收、分布、代謝和排泄的過程和特點。非臨床藥代動力學(xué)研究在新藥的研發(fā)與評價中起著非常重要的作用。

　　首先，非臨床藥代動力學(xué)研究是制劑學(xué)研究的主要依據(jù)和工具之一，進行劑型選擇時也要考慮藥代因素，如口服吸收不好，首過效應(yīng)明顯的藥物不適合制成口服制劑。其次，在藥效學(xué)方面，非臨床藥代動力學(xué)研究可提供藥物濃度與藥效的關(guān)系（PK/PD）。最后，非臨床藥代動力學(xué)研究得到的藥代動力學(xué)參數(shù)（如半衰期）、代謝信息（代謝途徑、產(chǎn)物、酶等）可為設(shè)計和優(yōu)化臨床研究給藥方案提供有關(guān)依據(jù)。

　　臨床前毒理學(xué)研究的目的是為臨床研究服務(wù)。通過臨床前毒理學(xué)研究結(jié)果，可以幫助我們確定藥物的安全范圍和毒性靶器官，預(yù)測臨床研究的安全性。更重要的是，藥理毒理研究還為臨床試驗的給藥途徑和給藥劑量提供依據(jù)，提出臨床研究中應(yīng)注意的問題。假如一個藥物在臨床前的研究中已顯示其對某些臟器有毒性作用，那么在臨床研究設(shè)計中就應(yīng)特別關(guān)注有關(guān)的臨床表現(xiàn)。

　　國際安評法規(guī)趨嚴(yán)

　　近年來，為了避免藥物引起的類似沙利度胺（反應(yīng)停，Thalidomide）和苯洛芬（Benoxaprofen）這樣的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，保證動物實驗數(shù)據(jù)的可靠性，在國際上對臨床前安全性評價研究的法規(guī)要求更加嚴(yán)格，各個國家紛紛實施《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）。我國也不例外，SFDA于2007年4月發(fā)布了《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法（試行）》，逐步要求以藥品注冊為目的開展的非臨床安全性研究必須在經(jīng)過GLP認(rèn)證的研究機構(gòu)或?qū)嶒炇疫M行。

　　對動物毒性的充分評價和準(zhǔn)確解釋，對決定有希望的候選藥物是否進行人體臨床試驗至關(guān)重要。在動物實驗的基礎(chǔ)上，可選擇出進一步用于人體試驗的化合物。

　　新藥在進入人體開展臨床試驗之前需要向藥品監(jiān)督管理部門提出申請并獲得批準(zhǔn)。在美國稱為“研究新藥申請”（investigationalnewdrugapplication），簡稱IND申請。在我國稱為“藥物臨床試驗批件”申請。未提交申請并獲得批準(zhǔn)，不能開始任何臨床試驗。

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟報

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