藥物依從性—-自身免疫性肝炎治療方案的改進(jìn)

　　肝病專(zhuān)家以及其他內(nèi)科醫(yī)生的一個(gè)重要工作是開(kāi)處方，并向患者解釋如何服用藥物以及藥物的療效和不良反應(yīng)。醫(yī)生很少關(guān)心患者的藥物依從性問(wèn)題，沒(méi)有常規(guī)開(kāi)展患者服藥情況的隨訪(fǎng)，而日趨增加的強(qiáng)效抗感染治療已經(jīng)充分強(qiáng)調(diào)了藥物依從性的重要性。盡管目前的臨床研究已經(jīng)提出了一些客觀評(píng)估藥物依從性的方法。然而使用這些方法得到的數(shù)據(jù)不容樂(lè)觀?？陀^評(píng)估所得到的依從性數(shù)據(jù)和患者自述的依從性數(shù)據(jù)有根本上的差別。

很多因素可以影響藥物依從性：一方面，患者相關(guān)因素如精神方面障礙，心理壓力過(guò)大，焦慮和抑郁，回避型生活方式，教育程度低或存在交流障礙，婚姻狀況，年幼、年長(zhǎng)，貧窮，地域差異等已經(jīng)被證實(shí)對(duì)藥物依從性有反作用。另一方面，患者對(duì)治療目標(biāo)的認(rèn)可和知情同意可以改善藥物依從性。除此之外，醫(yī)生方面的相關(guān)性因素如制定的治療方案過(guò)于復(fù)雜，一種方案包含多種藥物和諸多服藥時(shí)間點(diǎn)，沒(méi)有與患者有效溝通藥物療效及可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)，沒(méi)有對(duì)患者進(jìn)行充分的疾病宣教和治療方案的闡釋等，這些也會(huì)對(duì)藥物依從性起反作用。患者醫(yī)學(xué)知識(shí)匱乏，每個(gè)患者對(duì)于疾病的發(fā)病機(jī)制和影響因素都有自己的理解，因而對(duì)患者進(jìn)行全面的宣教非常重要?；颊吆歪t(yī)生在疾病認(rèn)識(shí)上的差異可以直接造成較差的依從性。

除了患者和醫(yī)生相關(guān)因素，疾病相關(guān)因素尤其是慢性疾病，與患者依從性密切相關(guān)。雖然其難以與患者相關(guān)因素進(jìn)行區(qū)別，但在診療中將其考慮在內(nèi)可以改善療效，因而這些因素也應(yīng)該被重視。對(duì)于慢性肝臟疾病如自身免疫性肝炎（AIH）的患者而言，好的藥物依從性難以達(dá)到卻起到非常重要的作用。不接受正規(guī)治療的AIH患者預(yù)后很差，相反其預(yù)后會(huì)非常好。AIH病程初始常常無(wú)癥狀或癥狀不明顯，但需要足量的免疫抑制劑進(jìn)行治療。因此，AIH患者在病程初始可能無(wú)法診斷，隨著病情進(jìn)展，未進(jìn)行正規(guī)治療的患者容易在無(wú)誘因下出現(xiàn)急性肝損傷，使患者感到更加不安。常用藥物如潑尼松、硫唑嘌呤和麥考酚酯的說(shuō)明書(shū)也會(huì)使患者感到不安，進(jìn)而對(duì)患者治療積極性和藥物依從性產(chǎn)生負(fù)面影響。與此同時(shí)，AIH病程初始需使用大劑量激素治療，激素治療客觀存在的不良反應(yīng)和患者主觀意識(shí)上對(duì)激素的偏見(jiàn)可能使患者產(chǎn)生恐懼感，繼而影響藥物依從性。
加拿大Program in Medical Psychiatry的Sockalingam和他的同事們通過(guò)對(duì)57例典型AIH患者進(jìn)行評(píng)估，主要研究患者相關(guān)性因素對(duì)依從性的影響。此項(xiàng)研究中，他們讓在三級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受正規(guī)治療的AIH患者使用視覺(jué)模擬評(píng)分（1-100）對(duì)自己的依從性進(jìn)行評(píng)分。同時(shí)通過(guò)廣泛性焦慮癥量表-7、患者健康量表-9和親密關(guān)系經(jīng)歷量表（ECR-16）評(píng)估受試者的焦慮水平、抑郁傾向和關(guān)系模式。通過(guò)肝臟生化指標(biāo)和血IgG水平來(lái)反映患者接受標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制治療的療效。研究結(jié)果顯示患者自訴依從性和療效呈正相關(guān)，使用潑尼松龍同時(shí)加用硫唑嘌呤和麥考酚酯對(duì)于治療依從性好的AIH患者有效。

總體而言，受試小組中有超過(guò)80%的患者的自述依從性評(píng)分超過(guò)80分，其整體依從性更好。該項(xiàng)研究結(jié)果更適用于未進(jìn)行移植的患者樣本，尤其適用存在較多無(wú)癥狀患者的樣本。但是該項(xiàng)研究也存在偏差。首先，三級(jí)醫(yī)院患者相對(duì)于全科醫(yī)院患者治療積極性更高，因而產(chǎn)生了群體偏差。其次，自愿參與此項(xiàng)研究的患者比普通患者更加合作和積極，因而產(chǎn)生了選擇偏差。

和應(yīng)答患者相比，無(wú)應(yīng)答患者的焦慮癥狀更嚴(yán)重，ECR回避指數(shù)更高。焦慮常常與患者對(duì)發(fā)病機(jī)制和病情的錯(cuò)誤理解有關(guān)，并且焦慮會(huì)因療效差加重，但焦慮同時(shí)也是影響患者療效的因素。焦慮和治療無(wú)應(yīng)答互相影響，難以區(qū)分其先后順序。該研究旨在分析患者的依從性而不是探討這個(gè)哲學(xué)問(wèn)題，但是ECR回避分?jǐn)?shù)（一種關(guān)系模式和穩(wěn)定人格特征的評(píng)估方法）不會(huì)輕易受外界因素的影響，在某種程度上提示焦慮可能出現(xiàn)在患者確診AIH之前。研究表明25%治療無(wú)反應(yīng)的患者依從性的視覺(jué)模擬評(píng)分小于80分。與那些依從性大于80分的患者相比，除了實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)較差，廣泛性焦慮癥量表-7、患者健康量表-9和親密關(guān)系經(jīng)歷量表（ECR-16）的評(píng)分都更高。需要指出的是現(xiàn)有研究并沒(méi)有仔細(xì)分析患者依從性差的原因，這也為今后進(jìn)一步進(jìn)行干預(yù)性研究提供了重要的信息和方向：是因?yàn)榛颊邌渭兺浄庍€是存在其他的原因比如擔(dān)心不良反應(yīng)，對(duì)疾病治療沒(méi)有信心，對(duì)生活不滿(mǎn)意等。

內(nèi)科醫(yī)生很少詢(xún)問(wèn)患者的藥物依從性，也沒(méi)有充分意識(shí)到其重要性。不良的藥物依從性從兩方面影響患者。首先，一線(xiàn)療法的治療效果不佳可影響患者病情的預(yù)后甚至可導(dǎo)致病情的惡化。其次，如果患者將療效不佳歸因于所使用的藥物而不去反思自己的依從性問(wèn)題，會(huì)對(duì)醫(yī)生的診療方案產(chǎn)生一定的誤導(dǎo)，這種情況下，醫(yī)生通常會(huì)給患者更換治療方案：如加用激素。研究表明高劑量的激素治療易引起抑郁；使用強(qiáng)效和毒副作用大的藥物如鈣調(diào)磷酸酶抑制劑或者環(huán)磷酰胺可以加重焦慮和引起其他不良反應(yīng)。因此，對(duì)于那些因?yàn)樗幬镆缽男圆疃菍?duì)一線(xiàn)藥物無(wú)反應(yīng)導(dǎo)致治療失敗的患者，輕易采用激素治療弊大于利。

提高患者的依從性絕非易事。一方面需要向患者強(qiáng)調(diào)藥物依從性的重要性；另一方面也需要告知患者影響藥物依從性的因素。醫(yī)生應(yīng)以和善的態(tài)度詢(xún)問(wèn)患者，避免使患者感到尷尬和隱瞞未遵醫(yī)囑的藥物服用史，從而更好地評(píng)估病情。研究表明良好的宣教可以改善患者的焦慮，對(duì)提高藥物依從性也有一定的作用。理論上，我們應(yīng)該采用客觀的方法評(píng)估患者藥物依從性，但是在門(mén)診對(duì)患者的藥片進(jìn)行計(jì)數(shù)，應(yīng)用電子系統(tǒng)或其他的技術(shù)手段進(jìn)行評(píng)估的方法顯然不現(xiàn)實(shí)。檢測(cè)患者體內(nèi)6-TGN的水平反映硫唑嘌呤的依從性在一定程度上可行，但是顯然無(wú)法與良好的醫(yī)患關(guān)系在依從性評(píng)估中的地位相提并論。對(duì)患者實(shí)施定期隨訪(fǎng)，給予一定的激勵(lì)措施和使用電子工具輔以監(jiān)測(cè)都能提高患者依從性和改善病情。同時(shí)，我們也應(yīng)該對(duì)患者進(jìn)行疾病、治療原理和藥物依從性重要性的宣教。鑒于藥物依從性在AIH患者治療中的重要性，建議開(kāi)展關(guān)于醫(yī)生和疾病因素對(duì)藥物依從性影響的研究。此外，提高依從性的干預(yù)研究也非常有必要開(kāi)展。

慢性疾病的治療需要患者進(jìn)行自我管理和良好的醫(yī)患溝通。醫(yī)生應(yīng)該在每次隨訪(fǎng)時(shí)采用非責(zé)備的態(tài)度詢(xún)問(wèn)患者的依從性。在分析AIH患者以及其他疾病患者預(yù)后差的原因時(shí)，考慮其他因素的同時(shí)也應(yīng)將藥物依從性因素考慮在內(nèi)。進(jìn)行藥物依從性的分析困難、耗時(shí)卻非常有意義。因?yàn)槎囗?xiàng)研究表明提高藥物依從性有助于減少醫(yī)療費(fèi)用，建立良好的醫(yī)患關(guān)系和改善患者預(yù)后。

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