關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬，活動時感覺到關(guān)節(jié)摩擦，有時甚至可以聽到“咔嗒”聲或其他摩擦音……當(dāng)身體出現(xiàn)這些癥狀時，可能是患上了骨關(guān)節(jié)炎。研究表明，在40歲以上的人群中，骨關(guān)節(jié)炎的患病率接近50%。
近日，骨關(guān)節(jié)炎治療領(lǐng)域傳來喜訊：國家納米科學(xué)中心研究員聶廣軍團(tuán)隊與清華大學(xué)長庚醫(yī)院教授余家闊團(tuán)隊成功構(gòu)建軟骨組織特異性藥物儲庫平臺，可顯著改善抗骨關(guān)節(jié)炎藥物的藥代動力學(xué)特性，提升治療效果。相關(guān)研究在線發(fā)表于《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》。
長時間維持藥物濃度是挑戰(zhàn)
骨關(guān)節(jié)炎又稱骨性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)病等，是一種常見的關(guān)節(jié)退行性衰落疾病，主要癥狀為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、活動度減少等。“骨關(guān)節(jié)炎如果嚴(yán)重的話，可能導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)長期慢性疼痛，并最終發(fā)展為關(guān)節(jié)功能障礙?！庇嗉议煾嬖V科技日報記者。
目前，臨床上對于骨關(guān)節(jié)炎的治療主要有5個階梯。第一階梯是運(yùn)動治療，旨在加強(qiáng)患者的自我運(yùn)動管理，加強(qiáng)關(guān)節(jié)周圍的肌肉力量，從而更好地保護(hù)關(guān)節(jié)；第二階梯是藥物治療，目前進(jìn)入到臨床應(yīng)用的只有非甾體類消炎藥，主要用于消炎和止痛，對于患有嚴(yán)重骨關(guān)節(jié)炎的患者來說治標(biāo)不治本?！暗谌恋谖咫A梯療法都屬于手術(shù)方案，包括關(guān)節(jié)鏡清理、截骨保膝和人工關(guān)節(jié)置換。但是這三種方案都沒法將已磨損的軟骨恢復(fù)至最初的完整狀態(tài)。”余家闊坦言。
盡管生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑和抗炎小分子等一些生物制劑和小分子藥物，在臨床前研究中展現(xiàn)出了抑制軟骨退化的潛力，但由于這些候選藥物在臨床試驗中對患者的益處有限，大多未能成功轉(zhuǎn)化至臨床應(yīng)用?！肮顷P(guān)節(jié)炎藥物治療的挑戰(zhàn)之一，是長時間維持軟骨組織內(nèi)的藥物濃度?！庇嗉议熃忉?，因為關(guān)節(jié)軟骨沒有血管，所以全身系統(tǒng)性給藥會導(dǎo)致軟骨組織內(nèi)的藥物濃度不足。
直接在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物，是增加藥物在關(guān)節(jié)內(nèi)的生物利用度，以及讓全身不良反應(yīng)最小化的一種合理方法?！暗羌词雇ㄟ^關(guān)節(jié)腔局部給藥，藥物也會通過關(guān)節(jié)滑膜毛細(xì)血管和淋巴引流被迅速清除，從而導(dǎo)致藥物在關(guān)節(jié)腔內(nèi)的滯留時間短暫?！闭撐墓餐谝蛔髡呒婀餐ㄓ嵶髡?、國家納米科學(xué)中心副研究員趙瑞芳說，在關(guān)節(jié)腔內(nèi)殘留的少量藥物，也會被關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的致密空間結(jié)構(gòu)限制，阻礙藥物向軟骨組織內(nèi)滲透和進(jìn)一步的軟骨細(xì)胞攝取。同時，高頻率給患者進(jìn)行關(guān)節(jié)腔注射，還會增加關(guān)節(jié)腔感染的風(fēng)險。
顯著提升藥物長效治療效果
“很多實驗室研究都發(fā)現(xiàn)一些藥物能逆轉(zhuǎn)骨關(guān)節(jié)炎，但是這些藥物都在臨床試驗階段失敗了。其中一個原因就是關(guān)節(jié)內(nèi)藥物代謝比較快?！庇嗉议熣f。為破解這一難題，研究團(tuán)隊巧妙地利用納米技術(shù)，將含有多種軟骨細(xì)胞黏附受體的天然細(xì)胞膜展示于聚合物納米顆粒表面，以構(gòu)建模仿軟骨細(xì)胞的納米藥物庫，賦予軟骨藥物遞送系統(tǒng)更強(qiáng)的特異性和結(jié)合能力。
軟骨組織由軟骨細(xì)胞和致密的納米纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)組成。單一類型的軟骨細(xì)胞生長在軟骨細(xì)胞外基質(zhì)中，會通過細(xì)胞表面的膜蛋白與細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生黏附等相互作用。“受軟骨細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)相互作用的啟發(fā)，我們將軟骨細(xì)胞的細(xì)胞膜提出后，展示在納米藥物表面，從而形成了縮小版的仿軟骨細(xì)胞。這樣模仿軟骨細(xì)胞的納米藥物就能像軟骨細(xì)胞一樣，黏附在軟骨細(xì)胞外基質(zhì)上長期保存，避免被代謝掉?！甭檹V軍說。
“這就相當(dāng)于在軟骨組織內(nèi)原位形成了一個納米藥物儲備庫?！壁w瑞芳進(jìn)一步解釋，儲備庫里的藥物既可以被軟骨細(xì)胞攝取到細(xì)胞質(zhì)發(fā)揮作用，也可以局部緩釋出來，從而延長有效藥物作用于軟骨細(xì)胞的時間，起到長期增強(qiáng)療效的作用。
研究人員將聚合物納米顆粒黏附于大鼠及人源退變軟骨外基質(zhì)，發(fā)現(xiàn)其可在大鼠軟骨組織內(nèi)滯留超過一個月。體外模擬的滑液清除實驗表明，負(fù)載信號通路抑制劑的聚合物納米顆粒顯著下調(diào)了炎癥條件下大鼠及人軟骨移植物的分解代謝活性。在大鼠及比格犬骨關(guān)節(jié)炎模型中，聚合物納米顆粒有效恢復(fù)了模型動物的病理性步態(tài)、抑制軟骨下骨重塑并有效減緩了軟骨組織退變。
論文審稿人認(rèn)為，使用膜包覆納米載體結(jié)合細(xì)胞外基質(zhì)并靶向治療骨關(guān)節(jié)炎是一種“有趣又巧妙的方法”。該研究提出一種創(chuàng)新策略，改善了藥物在軟骨中的保留時長，并使藥物緩慢釋放至組織中。這種藥物儲庫平臺可以顯著提升藥物的長效治療效果。
“對于細(xì)胞膜納米技術(shù)在治療骨關(guān)節(jié)炎方面的應(yīng)用，我們目前已經(jīng)申請了專利，同時也在積極準(zhǔn)備申請臨床試驗。”聶廣軍說。（記者 陸成寬）
轉(zhuǎn)自：科技日報
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