生物類似物研發(fā)除障 打響馬拉松硬仗

　　生物類似物研發(fā)除障

　　不只是研發(fā)速度上的比拼，更像是一場“馬拉松”式的硬仗，需盡早確立市場定位，讓臨床研究設(shè)計變得更具針對性。

　　“能仿得一模一樣的部分只屬冰山一角，在原研生物制劑不公開絕大部分資料的情況下，開發(fā)生物類似物（SBPs）的過程并非想象中那么簡單。”上月底，廣州第三屆抗體藥物高峰會吸引了紅杉資本、鼎輝投資等一眾風(fēng)投的眼球，然而，由于生物類似物存在比化學(xué)仿制藥更高的技術(shù)與資金壁壘，投資者對這片藍(lán)海的態(tài)度更多屬投石問路。

　　相關(guān)資料顯示，2010年全球生物制劑的市場規(guī)模接近1400億美元，其中又以中國、印度和韓國三大新興市場增長最快。從品類構(gòu)成上看，單抗類藥物毫無疑問是當(dāng)中最大的組成部分。2011年，僅排名前10位的單抗藥物就貢獻(xiàn)了507億美元的銷售額。

　　但好景也許只是暫時的。未來10年，這些重磅藥物在歐美市場的專利將陸續(xù)到期，生物類似物儼然成了各國制藥企業(yè)競相追逐的新藍(lán)海。眼看前景光明，生物類似物在臨床安全性與療效方面的爭議卻尚無定論，從而成為這片神秘藍(lán)海難以回避的一塊“暗礁”。

　　競爭促市場快速成長

　　與原研生物制劑相比，生物類似物在新興市場的滲透率要高出2倍以上?！艾F(xiàn)階段來看，高滲透率主要還是表現(xiàn)在一些較老的產(chǎn)品領(lǐng)域，如白蛋白、免疫球蛋白、粒細(xì)胞集落刺激因子、促紅素和白介素等。在這些領(lǐng)域國內(nèi)廠商的份額在百分之四、五十以上，有的領(lǐng)域已全部是國產(chǎn)品牌的天下。”波士頓咨詢董事經(jīng)理陳白平在接受記者采訪時表示，雖然在單抗藥物領(lǐng)域，國內(nèi)廠商的份額還很有限，但國內(nèi)企業(yè)在研的單抗并不少。

　　據(jù)了解，目前已有5個利妥昔單抗、6個依那西普和5個曲妥珠單抗進(jìn)入報批階段。“預(yù)計單抗領(lǐng)域的競爭將十分激烈，對眾多研發(fā)者來說，加快研發(fā)進(jìn)程，盡可能找到產(chǎn)品差異，盡早上市并全面做好上市準(zhǔn)備，是非常重要的?！标惏灼秸J(rèn)為，激烈的競爭也會促進(jìn)整個生物藥市場份額快速增長，畢竟生物藥在整個醫(yī)藥市場的占比還很小。

　　根據(jù)《2012年度中國藥品審評報告》，2012年新申報的ANDA申請共2095個（按受理號計，不包括輔料），其中，已有批準(zhǔn)文號10個以內(nèi)的ANDA申請僅占其總申報量的20.6%，可見仿制藥重復(fù)研發(fā)、重復(fù)申報現(xiàn)象依然嚴(yán)重。生物制品新申請共456個（以受理號計），重復(fù)申報的現(xiàn)象比化學(xué)藥要好，但也并不樂觀。

　　那么，生物類似物是否也會出現(xiàn)像替尼那樣扎堆上市的情形？“我覺得不會?！笨贵w藥物與靶向治療國家重點實驗室研究員李晶教授認(rèn)為，盡管現(xiàn)在申報臨床的人很多，但鑒于技術(shù)壁壘以及產(chǎn)業(yè)化對資金的要求越到后期越高，生物類似物的投資更像是一場“馬拉松”式的硬仗，而不只是研發(fā)速度上的比拼。

　　“生物類似物從開始研發(fā)到臨床申報，大概1000萬~2000萬資金就已經(jīng)足夠，但實質(zhì)上產(chǎn)品到了中后期階段，技術(shù)和資金壁壘還會進(jìn)一步放大，比方說廠房設(shè)計能否通過GMP等?！崩罹Ц嬖V記者，正是由于整個開發(fā)進(jìn)程“路障”重重，那些為臨床所需的生物類似物在成功上市后往往“前景可期”。

　　通常，化學(xué)仿制藥進(jìn)入歐美市場6個月到1年時間內(nèi)，價格將下降80%左右。與之相較，生物類似物與原研生物制劑間的價格差則沒有那么顯著。2011年，全球生物類似物的市場規(guī)模達(dá)到25億美元，其中，僅美國市場就占據(jù)了高達(dá)44%的份額。由此可見，生物類似物的消費主戰(zhàn)場目前仍集中在主流發(fā)達(dá)國家。

　　盡管未來3年，亞太地區(qū)的增長率預(yù)期在兩位數(shù)以上，但價格因素依然對生物類似物的推廣造成困擾。今年4月，印度仿制藥生產(chǎn)商西普拉（Cipla）公司宣布在印度推出Etacept后，有觀察人士就認(rèn)為，即便Etacept較原研品的定價下降三成，但考慮到仿制產(chǎn)品的價格依舊較高，印度當(dāng)?shù)氐尼t(yī)保難以覆蓋這類藥物，加之Etacept在臨床試驗階段并未與Enbrel進(jìn)行療效與安全性方面的對比研究，導(dǎo)致那些原本有能力支付得起Enbrel的人繼續(xù)保持較高的品牌忠誠度。針對這一情況，其他一些印度仿制藥廠商如Dr.Reddy’s已開始采取患者資助項目等措施，以圖加速撬動生物類似物的銷量。

　　提前布局取長補短

　　縱觀國際，生物類似物的研發(fā)合作策略大致可分為三種：一種是大藥廠與CRO合作，后者為前者提供臨床前、臨床試驗以及上市生產(chǎn)等定制式服務(wù)，如DaiichiSankyo與CMCBiologics；一種是仿制藥廠與生物科技公司通過技術(shù)轉(zhuǎn)讓協(xié)議達(dá)成的聯(lián)合，前者往往被獨家授權(quán)完成藥物從臨床試驗到后期商業(yè)化的全部進(jìn)程，如BioTime旗下公司CellCure與Teva制藥；還有一種是生物制藥公司與跨國藥企間的戰(zhàn)略合作，前者專注于藥物的臨床試驗、注冊以及制造，后者則主要負(fù)責(zé)產(chǎn)品的商業(yè)化運作，如默沙東公司與三星Bioepis。

　　“就合作模式而言，無所謂哪個更好?！标惏灼秸J(rèn)為，對于不同的企業(yè)，重要的是如何取長補短，盤活自己的資產(chǎn)?！皣H上一些企業(yè)合作模式對中國企業(yè)不太適用，由于國內(nèi)要求申報者同時具備生產(chǎn)能力，換句話講，申報者必須要具備全產(chǎn)業(yè)鏈，長此以往，部分有創(chuàng)新能力的公司會受到制約，難以集中精力、財力、物力在研發(fā)創(chuàng)新上?！标惏灼秸f道。

　　據(jù)了解，目前國內(nèi)雖為生物類似物保留了新藥申請途徑，以保證研發(fā)上的可操作性，但即使是已獲得臨床批件的廠家，仍面臨后續(xù)中試放大和廠房建設(shè)高達(dá)數(shù)億元的龐大投入，為此，不少業(yè)內(nèi)人士都期盼國內(nèi)能逐步放開生物類似物的委托生產(chǎn)，以分?jǐn)偵嫌萎a(chǎn)業(yè)鏈開發(fā)抗體藥物的風(fēng)險和成本。

　　另一方面，盡早確立生物類似物的市場定位也能幫助臨床研究設(shè)計變得更具針對性。上月底，韓國公司Celltrion仿制的infliximab幾經(jīng)波折，終于獲得EMA的“放行”。事實上，該藥此前已在韓國獲準(zhǔn)上市，但考慮到韓國本土市場較小，開發(fā)廠商一早便瞄準(zhǔn)海外市場，從開發(fā)流程到臨床設(shè)計都遵照了歐盟的指南，并且在全世界100多個國家遞交了注冊申請。

　　在Celltrion的生物制劑研發(fā)線上，生物類似物與原研生物制劑的數(shù)量比為4:3。除infliximab外，用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Trastuzumab也正處于臨床Ⅲ期研究，有望在不久的將來與Herceptin共同分食60億美元左右的乳腺癌市場。

　　“韓國與印度有不少生物類似物產(chǎn)品都著眼于海外市場，明確的定位有助于他們提前做好相關(guān)的市場布局?！崩罹н€表示，臨床Ⅱ期及Ⅲ期試驗中，對適應(yīng)癥、臨床研究終點以及替代生物標(biāo)記物的選擇，都要基于原始數(shù)據(jù)的廣泛收集，以便這些結(jié)果能整合到現(xiàn)有的設(shè)計當(dāng)中。

　　“比方說，抗腫瘤藥物的應(yīng)用指導(dǎo)原則每年都在更新，如果在設(shè)計臨床試驗時照搬原研藥獲批的那套設(shè)計，顯然不再合適?！崩罹дJ(rèn)為，所有與研發(fā)相關(guān)的要素都要綜合考慮，把能收集到的來自原研藥各臨床階段的數(shù)據(jù)整合到一個臨床設(shè)計，才有可能在療效與安全性方面更接近原研品。

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報　　作者：黃靜芝

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