β受體阻滯劑：超越降壓，全程管理

　　近期結(jié)束的歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）年會(huì)上學(xué)術(shù)內(nèi)容豐富，與其他領(lǐng)域相比，β受體阻滯劑相關(guān)內(nèi)容寥寥無幾，以致我國(guó)多數(shù)參會(huì)醫(yī)生認(rèn)為該類藥物就像一位步入暮年的老人，越來越無所作為。確實(shí)，近20年來β受體阻滯劑在高血壓領(lǐng)域的應(yīng)用一直備受質(zhì)疑與爭(zhēng)議，然而，其作為心血管領(lǐng)域臨床應(yīng)用廣泛的傳統(tǒng)藥物，至今已應(yīng)用整整50年。從最早期心血管危險(xiǎn)因素階段到心血管事件終末期[美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（ACCF/AHA）提出的心力衰竭（心衰）事件鏈的A～D階段]，β受體阻滯劑均扮演著延緩和（或）阻斷心血管疾病進(jìn)程的重要角色，仍是一類最基礎(chǔ)的重要降壓藥物。

　　在今年的ESC 年會(huì)上，歐洲高血壓學(xué)會(huì)（ESH） 主席曼恰（Mancia）教授針對(duì)新版ESH/ESC《高血壓管理指南》（以下簡(jiǎn)稱“新版指南”）中藥物治療部分作了專題報(bào)告，闡述了為何仍將β 受體阻滯劑與其他四類降壓藥列為同等地位的原因。

　　筆者結(jié)合近期β受體阻滯劑領(lǐng)域進(jìn)展及今年ESC 年會(huì)其在高血壓方面的信息撰文，以饗讀者。

　　指南推薦

　　總體看來，雖然近年來一系列匯總分析提示β受體阻滯劑在降低總死亡率和心血管事件發(fā)生率方面并不優(yōu)于其他類降壓藥，尤其在預(yù)防腦卒中方面更顯劣勢(shì)，然而，鑒于其在預(yù)防冠脈事件方面與其他類降壓藥等效，尤其在近期發(fā)生過心肌梗死、心衰的患者中作用尤為顯著，故“新版指南”仍強(qiáng)調(diào)β受體阻滯劑可用于所有高血壓患者初始或維持治療中的單藥或聯(lián)合治療方案（I，A）?！?br>

　　“新版指南”強(qiáng)調(diào)，對(duì)高血壓患者，β受體阻滯劑須用于合并心肌梗死、心絞痛、心衰、主動(dòng)脈瘤等疾病或是房顫預(yù)防及心率控制。

　　對(duì)高血壓合并糖尿病，“新版指南”指出，雖然傳統(tǒng)β受體阻滯劑（阿替洛爾、酒石酸美托洛爾）對(duì)胰島素敏感性有潛在不良影響，但與其他類降壓藥的降壓療效無差異，尤其在合并冠心病和心衰患者聯(lián)合降壓中有重要作用。因此仍將β受體阻滯劑與其他類降壓藥列為同等推薦級(jí)別（I，A），但強(qiáng)調(diào)在實(shí)踐中應(yīng)個(gè)體化選擇方案和藥物?！靶掳嬷改稀睂⒏哐獕喊榇x綜合征和糖耐量異常列入慎用β受體阻滯劑范圍。

　　在優(yōu)選聯(lián)合用藥方面，β受體阻滯劑與利尿劑聯(lián)合被列為有附加限制條件的優(yōu)選方案?！靶掳嬷改稀敝赋?，由于新型β受體阻滯劑（塞利洛爾、卡維地洛、奈比洛爾）在降低中心動(dòng)脈壓、改善動(dòng)脈僵硬度、減少對(duì)糖脂代謝不利影響方面較傳統(tǒng)β受體阻滯劑（阿替洛爾、酒石酸美托洛爾）具有優(yōu)勢(shì)，優(yōu)先推薦前者與噻嗪類利尿劑（氯噻酮、氫氯噻嗪）聯(lián)用。β受體阻滯劑與鈣拮抗劑聯(lián)合的方案未納入優(yōu)選方案。

　　對(duì)是否選用β受體阻滯劑作為初始方案干預(yù)單純高血壓這一爭(zhēng)議最大的難題，“新版指南”未正面表述。

　　 對(duì)于高血壓患者心率管理這一學(xué)術(shù)界高度關(guān)注且在臨床實(shí)踐中令醫(yī)者頗為困惑的問題，“新版指南”也未作表述。

　　觀點(diǎn)

　“新版指南”與2010年版《中國(guó)高血壓防治指南》和2012年加拿大“高血壓教育計(jì)劃（CHEP）”指南一致，將β受體阻滯劑與其他四類降壓藥列為同等地位。與2003年版和2007年版ESH/ESC高血壓指南比較，β受體阻滯劑地位呈降低趨勢(shì)。原因可能為，主要數(shù)據(jù)來源于阿替洛爾和酒石酸美托洛爾；未納入琥珀酸美托洛爾和比索洛爾的數(shù)據(jù)；仍未同意采納2011年修訂版英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）指南中方案?！靶掳嬷改稀蓖扑]新型β受體阻滯劑主要強(qiáng)調(diào)其降低中心動(dòng)脈壓和較少糖脂代謝不利影響的優(yōu)勢(shì)，低估了脂溶性選擇性β1受體阻滯劑管理心率及預(yù)防心臟性猝死的優(yōu)勢(shì)。

　　 β受體阻滯劑與利尿劑聯(lián)合被重新列為優(yōu)選方案，原因可能在于大量研究數(shù)據(jù)顯示該方案降壓效果明顯。為揚(yáng)長(zhǎng)避短，“新版指南”建議選擇安全性較高的3種新型β受體阻滯劑。

　　雖然HOT研究已充分證實(shí)β受體阻滯劑與鈣拮抗劑聯(lián)合值得信賴，但并未被列為優(yōu)選方案，原因可能是關(guān)于該方案的隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)明顯偏少。

　　多數(shù)男性高血壓患者即使無臨床癥狀也合并不同程度動(dòng)脈粥樣硬化，不應(yīng)被視為單純高血壓，而多數(shù)育齡女性患者可能為單純高血壓。因此，在臨床實(shí)踐中，對(duì)于男性及老年女性高血壓患者，應(yīng)從預(yù)防冠脈事件的角度將脂溶性選擇性β1受體阻滯劑作為初始聯(lián)合用藥的重要選擇。

　　糖尿病是心血管疾?。ǖ韧诠谛牟。??！靶掳嬷改稀比詫ⅵ率荏w阻滯劑作為高血壓伴糖尿病患者的重要選擇符合該理念。代謝綜合征、肥胖患者均伴不同程度交感過度興奮。由于其急性冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)較高，脂溶性β受體阻滯劑應(yīng)是必選藥物。當(dāng)然，臨床中為避免對(duì)糖脂代謝產(chǎn)生不利影響，應(yīng)盡量?jī)?yōu)先選擇琥珀酸美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛、奈比洛爾；由于塞利洛爾內(nèi)源性擬交感活性較強(qiáng)，可能在心血管保護(hù)方面有潛在不利影響，筆者對(duì)該藥的應(yīng)用持保留態(tài)度。

　　高血壓不是一種疾病，而是多數(shù)心血管疾病的危險(xiǎn)因素和始動(dòng)階段。β受體阻滯劑不僅是降壓藥，還扮演“心血管保護(hù)劑”角色。早期應(yīng)用目的是早期干預(yù)，延緩和阻斷心血管疾病進(jìn)程。2011 年美國(guó)阿曼森——加州大學(xué)洛杉磯分校心肌病中心提出了慢性心衰三級(jí)預(yù)防模式，強(qiáng)調(diào)高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等應(yīng)被納入心衰一級(jí)預(yù)防模式實(shí)施管理，β受體阻滯劑是必選藥物。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)“超越”高血壓本身從心血管疾病全程干預(yù)、管理高血壓（表）。目前我國(guó)高血壓患者中心肌梗死發(fā)生率高，除繼續(xù)做好腦卒中一級(jí)預(yù)防外，如何干預(yù)、管理高血壓以減少急性冠脈事件也是心血管學(xué)界的重大課題。

　　高血壓患者是否需心率管理？是否存在心率J型曲線？大量研究彼此矛盾，缺乏充足隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)。近年來研究者發(fā)現(xiàn)，高血壓患者應(yīng)用β受體阻滯劑（主要為阿替洛爾）降低心率使心血管事件增多，反對(duì)將其用于單純高血壓初始治療；也有學(xué)者反對(duì)此觀點(diǎn)。這也是各高血壓指南未納入心率管理的根本原因。2010年亞爾馬松（Hjalmarson）教授在闡述高血壓心率管理時(shí)建議心率控制在60～70次/分。2011年ACCF/AHA關(guān)于老年高血壓的專家共識(shí)建議，老年單純收縮期高血壓患者心率＞79次/分時(shí)應(yīng)選擇β受體阻滯劑。2011年《β受體阻滯劑在高血壓管理中作用的亞洲觀點(diǎn)》建議心率＜70 次/分。2013年我國(guó)《β受體阻滯劑在高血壓應(yīng)用中的專家指導(dǎo)建議》提出，對(duì)各類高血壓患者均要進(jìn)行血壓和心率管理，建議單純高血壓患者心率＜75次/分。筆者認(rèn)為，高血壓患者心率存在J型曲線，應(yīng)控制在60～70次/分。在以下情況下日間靜息心率控制在＜70 次/分：高血壓伴冠心病高危人群；以交感興奮為主（心率快）的青年和中年高血壓（舒張壓升高）患者；高血壓伴糖尿病患者。

　　β受體阻滯劑阿替洛爾是早期歐美國(guó)家最常用的降壓藥物，因此NICE指南及其修訂版有明顯地域性。目前高血壓界一致不再推薦阿替洛爾為常用β受體阻滯劑。然而我國(guó)情況并非如此。PURE研究數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)β受體阻滯劑應(yīng)用普遍不足，劑量不足，存在過度擔(dān)心安全性的問題。高血壓是一組心血管代謝綜合征，其干預(yù)和管理應(yīng)超越“高血壓”本身，從強(qiáng)調(diào)心腦血管全程保護(hù)來制定優(yōu)化的治療方案（治療性改變生活方式 聯(lián)合優(yōu)化降壓 抗動(dòng)脈粥樣硬化）。因此，筆者認(rèn)為β受體阻滯劑在高血壓聯(lián)合降壓治療中的地位不可動(dòng)搖，尤其針對(duì)中青年男性、具有冠心病高風(fēng)險(xiǎn)的高血壓患者，應(yīng)優(yōu)先應(yīng)用；在臨床實(shí)踐中應(yīng)根據(jù)患者病情個(gè)體化選擇治療方案，在關(guān)注降壓達(dá)標(biāo)的同時(shí)，應(yīng)強(qiáng)調(diào)心率管理。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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