揭開國產(chǎn)首個新冠口服藥的神秘面紗：發(fā)明人首談阿茲夫定|聚焦

　　2022年7月25日，國家藥監(jiān)局應(yīng)急附條件批準(zhǔn)了真實生物的阿茲夫定片增加新冠肺炎治療適應(yīng)癥注冊申請，用于治療普通型新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）成年患者。阿茲夫定因此成為國內(nèi)首個獲批上市的國產(chǎn)新冠小分子口服藥。

　　不過，雖然已經(jīng)名聲在外，但由于對外披露的信息有限，公眾對于這一款明星藥物仍知之甚少。

　　阿茲夫定（FNC）原本是抗艾滋用藥，為何又能用于治療新冠，其治療新冠效果到底如何？與其他已獲批上市的新冠藥物相比，阿茲夫定又有何不同？

　　日前，借“中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國感染病學(xué)術(shù)會議暨第三屆國際感染病高峰論壇”召開之機，阿茲夫定發(fā)明人、鄭州大學(xué)黨委副書記、副校長?？?biāo)教授接受了包括《科創(chuàng)板日報》在內(nèi)的媒體專訪，分享了阿茲夫定的藥物設(shè)計與研發(fā)歷程，由此揭開這款明星藥物神秘面紗的一角。

　　同期，阿茲夫定抗新冠肺炎國內(nèi)三期臨床試驗的PI（Principal Investigator，主要研究者），來自首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院的張福杰教授亦對該項臨床研究做了解讀，這也是阿茲夫定三期臨床試驗的首次對外披露。

　　發(fā)明人首談阿茲夫定的“同”與“不同”

　　因為可以居家服用，加上受病毒變異影響更小，小分子口服藥物一直被視為是抗擊新冠疫情的重要一環(huán)。

　　在阿茲夫定之前，全球已經(jīng)有三個新冠小分子藥物獲批上市，分別是吉利德的瑞德西韋（Remdesivir）、默沙東的莫努匹韋 （Molnupiravir）以及輝瑞的帕克洛維（Paxlovid）。

　　其中，Remdesivir和Molnupiravir屬于核苷類似物，而Paxlovid是3CL蛋白酶抑制劑。核苷類似物和蛋白酶抑制劑被認(rèn)為是人冠狀病毒治療藥物研發(fā)的兩大潛力方向。

　　在國內(nèi)，除阿茲夫定已獲批外，還有另外兩款研究進(jìn)展居前的小分子藥物，分別是君實生物（688180.SH，01877.HK）和旺山旺水合作開發(fā)的VV116以及開拓藥業(yè)（09939.HK）的普克魯胺。而阿茲夫定和VV116都是核苷類似物。

　　據(jù)常俊標(biāo)教授介紹，在目前使用的抗病毒藥物中，有近60%都是核苷類藥物。這主要是由于核苷（酸）是RNA及DNA合成最基本的底物。換句話說也就是，無論是DNA病毒還是RNA病毒，它在復(fù)制過程中所用的底物都是核苷或者核苷酸。“解鈴還須系鈴人，核苷類藥物因此成為非常重要的一類抗病毒藥物”。

　　不過，值得一提的是，目前在臨床上使用的大部分的核苷類藥物都屬于2’,3’-二脫氧核苷類化合物，而這一類核苷類化合物普遍存在的問題是耐藥性和不穩(wěn)定性。

　　于是，如何克服核苷本身的耐藥性和不穩(wěn)定性，也就成了?？?biāo)教授當(dāng)初在設(shè)計新型核苷化合物時希望解決的首要問題。循著這一思路，他和他的研究團隊合成了兩、三千個類似的化合物，阿茲夫定便是其中之一。

　　據(jù)悉，?？?biāo)教授不僅是一名小分子化合物專家，長期從事有機合成與藥物化學(xué)研究，并且他在博士、博士后學(xué)習(xí)階段都曾專注于抗病毒藥物研究。

　　“阿茲夫定的化學(xué)結(jié)構(gòu)具有獨創(chuàng)性，其設(shè)計的核心就是解決核苷的耐藥性問題?！背？?biāo)教授告訴記者。

　　“核苷類藥物并非新藥，但就分子機制而言，阿茲夫定卻與其他核苷類藥物有所不同，是個新藥。”阿茲夫定的主要研究者之一、中國工程院蔣建東院士同樣表示。

　　而這或許也能在一定程度上解釋為何阿茲夫定在研究中會表現(xiàn)出種種的“異?！?，例如其治療HIV、新冠的劑量雖小，但效果與安全性卻并不差。

　　“阿茲夫定治療新冠的劑量只有5毫克，比國外幾個藥要小幾十、上百倍。安全性也不錯，基本上沒有什么副作用。阿茲夫定用于治療艾滋病的時候，病人用了一年都沒發(fā)現(xiàn)什么不良反應(yīng)?，F(xiàn)在治療新冠只是用一周，不超過兩周，就更加讓人放心?！笔Y建東院士告訴記者。

　　除此之外，阿茲夫定的“雙靶點機制”也是其異于其他核苷類抗病毒藥物的一大特點，即當(dāng)別的核苷類藥物大多只是單一靶向病毒時，阿茲夫定同時還能靶向宿主（人體）免疫系統(tǒng)。這種雙靶點機制又被形容為“標(biāo)本兼治”的作用機理。

　　“和HIV病毒一樣，新冠病毒最終攻擊的是宿主免疫系統(tǒng)，所有只有當(dāng)治療藥物也能靶向（進(jìn)入）宿主免疫系統(tǒng)的時候，才能真正阻止病毒的復(fù)制，這就是‘治本’?！背？?biāo)教授解釋道。

　　據(jù)其稱，病毒是一類嚴(yán)格的細(xì)胞內(nèi)寄生微生物，而目前很多抗病毒療法效果不佳的原因就在于，藥物只能消滅外周血的病毒，但因為無法進(jìn)入細(xì)胞或者進(jìn)入細(xì)胞的藥物有限，因此對細(xì)胞中的病毒無能為力。

　　“以丙肝明星藥物索非布韋為例，這款藥物就是因為能夠進(jìn)入到肝細(xì)胞內(nèi)，在肝細(xì)胞內(nèi)對六個基因型的病毒都可以抑制住，從而達(dá)到治愈丙肝的目的。而在索非布韋之前，治療丙肝往往用干擾素加利巴韋林，但這種療法只能消滅外周血的丙肝病毒，并且只對兩個基因型的病毒有效。”?？?biāo)教授說。

　　阿茲夫定在臨床試驗中也有著與索非布韋類似的表現(xiàn)。與另一抗HIV藥物拉米夫定在外周血中停留時間很長不同，阿茲夫定進(jìn)入人體后，在外周血中的停留時間較短，但在PBMC免疫細(xì)胞中形成聚集，并且停留時間相當(dāng)長。

　　而在療效上，阿茲夫定也稱得上是不負(fù)眾望。據(jù)《科創(chuàng)板日報》記者了解，阿茲夫定治療艾滋所用劑量是目前已上市抗HIV病毒藥物中最小，并且患者服用后病毒載量下降較一般抗病毒藥物更為顯著，達(dá)到1.5-2.45個log值，意味著病毒被快速控制在檢測線以下（或病毒基本上可以被清除）。

　　“好多人都問我，這是不是說明阿茲夫定具有把艾滋病治愈的潛力，理論上是可以這么理解，但仍然需要大量的研究去驗證?！背？?biāo)教授表示。

　　阿茲夫定的研發(fā)始于2003年，雖然歷經(jīng)18年后才獲批第一個適應(yīng)癥，但關(guān)于這款藥物的研究并未結(jié)束。

　　截至目前，阿茲夫定一共有兩個適應(yīng)癥獲批，分別是：與其他逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)用治療高病毒載量的成年HIV-1感染患者；用于治療普通型新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）成年患者。由于這兩個適應(yīng)癥都是附條件獲批，因此按照國家藥監(jiān)局要求，上市后將繼續(xù)開展相關(guān)研究工作。

　　研究者首談阿茲夫定三期臨床

　　阿茲夫定拿下國產(chǎn)新冠小分子口服藥的“首個”之后，一方面是迅速出圈，但在另一方面也面臨著一些爭議，包括臨床試驗數(shù)據(jù)被認(rèn)為不夠透明、藥物可能還存在遺傳毒性和生殖毒性問題（Ames試驗呈陽性結(jié)果）等。

　　不過，《科創(chuàng)板日報》記者獲悉，就臨床試驗數(shù)據(jù)披露而言，藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)阿茲夫定上市的要求之一就是，真實生物需全面公開臨床試驗結(jié)果。與此同時，還有知情人士向記者透露，阿茲夫定治療輕癥新冠的臨床試驗結(jié)果有望在權(quán)威學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表，業(yè)界可以耐心等待。

　　值得一提的是，在這一次的會議上，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院的張福杰教授還率先通過報告，公布了阿茲夫定治療新冠三期臨床的部分信息。

　　據(jù)悉，阿茲夫定抗新冠三期臨床研究包括中國、巴西、俄羅斯三個獨立的臨床試驗。其中，國內(nèi)三期于2020年4月獲批，俄羅斯和巴西分別在2021年1月和3月獲批。目前，除了巴西以外，中國和俄羅斯的臨床均已結(jié)束。

　　這三項研究相同的是都是隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心臨床，但在適應(yīng)癥、有效性指標(biāo)等的設(shè)置上又各有不同。例如，國內(nèi)三期的適應(yīng)癥是治療輕型、普通型新冠感染者，而南美三期是中重度感染者；又如，國內(nèi)三期的主要療效指標(biāo)是病毒載量較基線變化，而俄羅斯三期是第七天臨床狀態(tài)改變比例及時間，南美三期則是第15天臨床狀態(tài)改善。

　　從目前已獲得的研究結(jié)果看，阿茲夫定可在新冠感染早期顯著抑制病毒復(fù)制，降低病毒載量，縮短患者轉(zhuǎn)陰時間。與對照組相比，可顯著提高中型新冠感染患者臨床癥狀改善，促進(jìn)疾病恢復(fù)，縮短患者住院時間，并且安全性及耐受性良好。

　　其中，國內(nèi)三期由張福杰教授牽頭，全國共11家中心參與，包括首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院、廣州市第八人民醫(yī)院、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院等。

　　談到參與阿茲夫定國內(nèi)三期臨床的經(jīng)歷，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染性疾病科副主任醫(yī)師任志剛在接受記者采訪時表示，其感觸最深的是阿茲夫定對縮短新冠感染患者轉(zhuǎn)陰時間、減少住院時間，以及緩解臨床癥狀等方面的表現(xiàn)。

　　“另外，我們在臨床中還觀察到，患者經(jīng)阿茲夫定治療后復(fù)陽率比較低。”據(jù)其稱。

　　不過，由于新冠是一種自限性疾病，疾病發(fā)展到一定程度后，靠機體調(diào)節(jié)也能控制病情發(fā)展病并痊愈，加上新冠奧米克戎變異株毒性減弱，因此也有一些人認(rèn)為新冠輕癥并不需要特異性治療。

　　但對此，蔣建東院士指出，新冠用藥治療與否仍有顯著差別：“用阿茲夫定治療，除了可以縮短核酸轉(zhuǎn)陰的時間外，還能顯著下降患者病毒載量，進(jìn)而降低傳染性?！?/p>

　　而任志剛主任也告訴記者，對于一部分特定的新冠患者，例如艾滋、結(jié)核感染患者來說，因為免疫力低下，因此他們感染新冠之后的核酸轉(zhuǎn)陰時間會大大延長。這個時候，用藥治療就很有必要。

　　“在我主持的臨床試驗中，就有3位新冠患者因為合并感染結(jié)核，導(dǎo)致核酸轉(zhuǎn)陰時間長達(dá)120天，整個病程非常長?！彼f。

　　阿茲夫定怎么用？

　　對于阿茲夫定來說，能夠率先獲批，即意味著能夠提前卡位市場。

　　也是為了盡快推動阿茲夫定的商業(yè)化，獲批后真實生物火速牽手復(fù)星醫(yī)藥（600196.SH，02196.HK），由后者控股子公司復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)負(fù)責(zé)阿茲夫定在中國境內(nèi)（不包括港澳臺地區(qū)）以及部分海外市場的銷售，合作適應(yīng)癥同時包括新冠和艾滋。

　　然而，即便有合作方的助力，市場對阿茲夫定商業(yè)化前景的預(yù)期仍然出現(xiàn)了一些分歧，持保守態(tài)度者并不在少數(shù)。

　　一來，有統(tǒng)計顯示，截止目前，全球有超過20款新冠口服藥在研，其中國內(nèi)就有10余款。因此可以想象的是，就算是新冠這樣一個熱門賽道和巨大市場，在未來或許仍將不可避免地陷入激烈競爭。

　　其次，就阿茲夫定自身而言，有觀點認(rèn)為由于適應(yīng)癥較窄、加上安全性上有爭議，因此該藥并不會得到廣泛應(yīng)用。

　　那么，走向市場后的阿茲夫定到底該怎么用？

　　對此，有真實生物相關(guān)人士首先向《科創(chuàng)板日報》記者強調(diào)稱，“不應(yīng)該神化阿茲夫定，阿茲夫定也不應(yīng)被濫用”。同時其又指出，由于阿茲夫定在新冠感染早期抑制病毒復(fù)制效果顯著，因此使用這款藥物的最佳時期是在感染早期。

　　“我們此次參加會議，也是希望向臨床醫(yī)生們強調(diào)這一點，治療時機很重要，抗病毒治療越早越好?！睂Ψ奖硎尽?/p>

　　從阿茲夫定治療新冠的適用人群來說，據(jù)了解，由于三期臨床納入的是18-75歲人群，因此目前阿茲夫定對18歲以下青少年及兒童并不適用。

　　同時，在北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科主任王貴強教授看來，目前阿茲夫定在18歲以上成年人均適用，但在未來的臨床實踐中，也可以用于更積極地干預(yù)高風(fēng)險人群，包括60歲以上老人、有高血壓等基礎(chǔ)疾病者、免疫功能缺陷人群等。同時在實際臨床實踐中，還需要積累更多數(shù)據(jù)。

　　另外，《科創(chuàng)板日報》記者注意到，針對阿茲夫定的安全性問題，此前市場曾有諸多討論。特別是一些人通過研究阿茲夫定艾滋適應(yīng)癥的上市技術(shù)審評報告，認(rèn)為阿茲夫定在動物實驗中顯示一定的遺傳毒性和生殖毒性，因此可能不會用于孕婦。

　　具體來看，阿茲夫定三個遺傳毒性試驗—Ames，CHL染色體畸變與小鼠體內(nèi)微核試驗均為陽性。同時，動物實驗也發(fā)現(xiàn)了生殖毒性，包括大鼠與兔兩種常用生殖毒性實驗動物中多個結(jié)果陽性。

　　不過對此，王貴強教授告訴《科創(chuàng)板日報》記者，阿茲夫定目前還不能用于孕婦，這主要是因為其臨床試驗并未納入孕婦，并非其他。

　　同時，前述真實生物相關(guān)人士亦向記者解釋，安全性方面，阿茲夫定Ames試驗中，安全劑量下的試驗濃度是人體臨床劑量下血藥濃度的近10萬倍。CHL染色體畸變試驗中，生殖毒性實驗安全劑量下的藥物暴露量是臨床治療劑量下暴露量的60多倍。因此，在臨床劑量下，阿茲夫定遺傳毒性、生殖毒性具有良好的治療安全窗口。（記者 徐紅）

　　轉(zhuǎn)自：科創(chuàng)板日報

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